导读
这篇综述来源于Lancet Gastroenterol Hepatol（影响因子：23.57），总结了近期针对儿童功能性腹痛症（FAPDs）的以消化道为作用靶点的药物治疗新进展，包括促动力剂、用于治疗餐后不适、恶心感的影响胃部容受性的药物，以及抗炎药物、连接蛋白调节剂、止痛药、促分泌剂和血清素拮抗剂。
功能性腹痛症及药物简介
功能性胃肠疾病，也称为脑-肠互动障失调，常见于所有年龄段的患者。能使患者生活质量受损，并增加医疗负担。
功能性腹痛失调症（FAPDs）是功能性胃肠道疾病的一种，包括肠易激综合症（IBS）、功能性消化不良及其亚型（上腹痛综合征和餐后窘迫综合征）、腹型偏头痛。
这些疾病源于复杂的生物社会心理因素的相互作用，因此，FAPDs的治疗需要基于每个患者的情况（包括患者的需求和触发因素等）进行个性化治疗。
根据作用于肠脑轴的部位的不同，FAPDs药物可分为三种：作用于胃肠道的药物、作用于中枢神经系统的药物或两者的结合。
在下文中，我们将按照功能性消化不良和IBS（两种最常见、以及被研究得最多的FAPDs）两类来谈FAPDs的以消化道为靶点的药物治疗。
功能性消化不良：以消化道为靶点的药物进展
治疗功能性消化不良的药物主要有三种作用机制：影响胃排空（促动力剂）、影响胃部容受性和影响内脏敏感性。
一、促动力剂
近年，促动力剂在功能性消化不良的中的应用在医疗界获得了越来越多的关注。
一项安慰剂对照试验评估了多潘立酮在儿童FAPD中的应用，研究结果显示，8周后，服用多潘立酮的儿童的症状总体改善，腹痛减轻，胃窦运动指数升高（表1）。
表1 以肠道为靶点的新兴药物治疗
FAPD ：功能性腹痛症， IBS：肠易激综合症， IBS-D：以腹泻为主的IBS，IBS-C：以便秘为主的IBS， SBM：自发排便。
在第8周，多潘立酮与安慰剂之间的治愈率没有差异，但在6个月的随访中，接受多潘立酮治疗的儿童表现出更高的治愈率，总体改善情况更佳。
该研究的局限是未记录治疗前后恶心（功能性消化不良的重要症状）程度的变化。
值得注意的是，多潘立酮未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，且其因可能诱发QT间隔延长而在欧洲使用受限。
二、影响胃部容受性的药物
经证实，坦度螺酮（tandospirone）、丁螺环酮（buspirone）和阿瑞匹坦（aprepitant）等药物能提高成人消化不良患者的胃部容受性，胃肠病学家对其投来了目光，但其用于儿童研究的相关资料暂缺。
1.丁螺环酮
丁螺环酮为五羟色胺1A(5-HT1A)受体激动剂，作为抗焦虑药被用于儿童患者，但其对儿童功能性消化不良的效用还未被充分研究。
2.阿瑞匹坦
阿瑞匹坦属于P物质拮抗剂(SPA)，通过作用于神经激肽1受体而发挥效应，一般被用于治疗儿童因化疗引起的急性或延迟的恶心和呕吐(CINV)。
临床前试验表明P物质受体的激活能导致胃排空的选择性延迟（通过诱发幽门痉挛和作用于中枢）、增强肠道运输能力。
尽管尚无研究探索阿瑞匹坦对功能性消化不良的效用，但根据一项回顾性研究，其有益于小儿周期性呕吐综合征。
一年的随访发现，在16名预防性使用阿瑞匹坦的儿童（4-16.5岁）中，13 (81%)名儿童出现了完全或部分临床反应（定义为：周期性呕吐综合征的强度和频率降低），在25名使用阿瑞匹坦治疗小儿周期性呕吐综合征急性发作的儿童（4-16.5岁）中，19 (76%)名儿童出现了完全或部分临床反应。
这项研究的局限性在于其为回顾性研究，且样本量（n=41）较小，需要大型RCT进一步确认。
尽管阿瑞匹坦在类似的儿童疾病（化疗引起的恶心和周期性呕吐综合征）中展现出了安全性和有效性，但仍有待进一步观察该药物对于以恶心为主的FAPDs（比如儿童功能性消化不良）的效用。
三、作用于内脏高敏性的药物
促进内脏感觉过敏的低度炎症（由嗜酸性粒细胞和肥大细胞引起）是部分功能性胃肠疾病的发生机制之一。
孟鲁司特钠(Montelukast,Mon），白三烯受体拮抗剂，在消化不良合并十二指肠嗜酸性粒细胞增多的儿童患者中被证明有效。
在一项以40名6-18岁儿童为样本的研究中，Friesen及其同事发现，62.1%使用孟鲁司特钠的功能性消化不良的儿童患者出现了积极临床反应，而只有32.4%使用安慰剂的儿童患者出现了积极临床反应（p <0.02）。
IBS：以消化道为靶点的药物进展
在此，我们将总结选择性5—HT受体拮抗剂（serotonin mediators）、抗炎药、连接蛋白调节剂（junctional protein regulators）、止痛药、促分泌剂（ secretagogues）和影响微生物的药物的最新进展。
一、选择性5—HT受体拮抗剂
1. 阿洛司琼、雷莫司琼
选择性5—HT受体拮抗剂，如阿洛司琼（alosetron）和雷莫司琼（ramosetron）已被批准用于治疗成人IBS。
然而，出于对引起治疗相关缺血性结肠炎的担忧，这些拮抗剂的儿童临床试验仍然很少。
2. 恩丹西酮
恩丹西酮（Ondansetron），一种5-羟色胺3受体拮抗剂，与阿洛司琼和雷莫司琼相似，可减少大便频率并抑制在腹泻型IBS（IBS-D）中导致腹痛与腹部不适的感觉信号，根据一项成人IBS-D试验，它也能改善粪便稠度。
由于恩丹西酮能安全地运用于儿童恶心、呕吐，且在儿童群体中使用广泛，临床试验可进一步评估其对儿童IBS的有效性。
二、抗炎药和连接蛋白调节剂
1.抗炎药
美沙拉嗪是一种广泛用于成人与儿童炎症性肠病（IBD）的抗炎药物。在一项大型多中心研究中，美沙拉嗪对于成人IBS的效果不比安慰剂更佳。
但是，在探索性分析中，亚组中的患者对治疗持续产生反应，伴随总体症状的改善（p=0.032）。
目前没有将美沙拉嗪用于IBS治疗的儿童临床试验，需要进一步的研究。
2.连接蛋白调节剂
一种新理论表明炎症和紧密连接蛋白的异常均促进了IBS的发生。
血清牛源性免疫球蛋白（SBI）能调节肠道中的连接蛋白。
两项以IBS-D青少年为研究对象的SBI效用的研究得出了相互矛盾的结果。其中一项研究表明试验结束后，该药物缓解了腹痛、改善了粪便稠度，但另一项研究中，SBI只提高了生活质量，但不能降低排便频率。
因此，需要更大型的研究探讨SBI的效果，以及其在IBS-D的治疗中扮演的角色。
三、止痛药
阿片类药物对IBS-D的作用是最新热点。
两项成人III期试验显示了eluxadoline对成人IBS-D的安全性与有效性，即改善了粪便稠度、缓解了腹痛、腹胀、大便紧迫感和大便*禁失**。但是，由于eluxadoline可能引起既往有胆囊切除术史的患者的Oddi括约肌痉挛和胰腺炎，因此，使用较为受限。
一项II期双盲RCT正在评估eluxadoline对青少年IBS-D的效用。
四、促分泌剂
对于便秘型肠易激综合征 （IBS-C），促分泌剂包括氯离子通道激活剂和鸟苷酸环化酶激动剂，如利那洛肽（linaclotide）和普卡那肽（ Plecanatide ）。鲁比前列酮在儿童功能性便秘的治疗中效果不明确。
1.利那洛肽和普卡那肽
利那洛肽和普卡那肽对IBS-C成人患者有益，利那洛肽对于儿童IBS-C效用多中心研究正在进行中。
这项双盲RCT将评估不同剂量利那洛肽（18 μg, 36 μg, 72 μg, 145 μg,290 μg）对7-17岁间儿童与青少年IBS-C的效用。
2.鲁比前列酮
在一项以17岁以下的儿童和青少年为研究对象的非对照研究中，经服用鲁比前列酮（分为12μg组和24μg组），两组的自发性排便频率在第1周和4周间得到了提升（p< 0.0001）。
但另一项双盲RCT研究显示，试验结束时，12μg鲁比前列酮组、24 μg鲁比前列酮组，以及安慰剂组的自发排便频率没有明显差异（p=0.1609）。
亚组分析显示在10-17岁患者中，患者产生临床反应的比例更大（17·1% vs 10·1%，p=0.0681），尤其是10-17岁的女性患者（19.2% vs 9.2%; p=0.0542）。
疼痛（p = 0.045）、紧迫感（p = 0.017）、和大便稠度（p = 0.0501）均有所改善。
这些数据表明，在开放标签试验（open-label study）中，儿童功能性便秘患者能受益于鲁比前列酮的使用，但在双盲RCT试验中无法得出这种结论。
五、影响微生物组的治疗
针对微生物组的IBS疗法包括粪便微生物群移植（FMT）和胆汁酸调控（bile acid regulation）。
一项评估FMT在青少年难治性IBS-D中的效用正在进行中，但仍无评估胆汁酸调控效果相关的试验。
目前，FMT在成人患者中的研究结果较为矛盾。
医脉通编译整理自：Neha R Santucci, Miguel Saps, Miranda A van Tilburg.New advances in the treatment of paediatric functional abdominal pain disorders.Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5: 316–28.