本文原载于《中华医学杂志》2019年第8期
本文作者：崔晓阳苏楠段振娅 王辰
患者女，54岁，因"反复咳嗽、喘息12年，加重6年"于2018年5月28日入住中日友好医院。患者12年前出现发作性咳嗽、喘息，遇冷空气、烟尘等可诱发加重。6年前症状发作频繁，于外院就诊。查体双肺可闻及散在呼气末哮鸣音；胸部CT示"双肺支气管扩张伴感染"，血清总IgE"752 U/ml"，烟曲霉特异性IgE"阳性"，肺功能示"阻塞性通气功能障碍"，呼出气一氧化氮（FeNO）体积浓度为35 ppb（1 ppb=1×10－9），诊断为"变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）"。给予醋酸泼尼松（20 mg 1次/d口服，每4周减5 mg，直至减停）及伊曲康唑口服液（200 mg 2次/d口服）治疗，症状明显好转。药物减停后症状复发，多次就诊当地医院予静脉激素治疗。近半年反复咳嗽、喘息伴肺部渗出影。为求进一步诊治入住我科。既往过敏性鼻炎、鼻窦炎伴嗅觉减退14年。分泌型中耳炎伴听力减退6年；对多种食物、药物过敏。入院体检：消瘦体型（体质指数18.37 kg/m2），嗅觉减退、听力下降。双肺散在呼气相哮鸣音。哮喘控制测试（ACT）评分15分。辅助检查：外周血嗜酸细胞计数：1.99×109/L。血清总IgE：737 U/ml。烟曲霉特异性IgE：2.48 kUA/L（2级）。自身抗体谱及血管炎抗体谱均未见明显异常，其余常规化验均正常。肌电图"未见明显神经源性损害"。胸部CT（2018年5月18日）示双肺多发中心性支气管扩张，内可见黏液栓塞。右中叶支气管开口因黏液栓塞明显狭窄致右中叶实变、不张。双下肺野外带可见"树芽征"（图1A）。鼻窦CT（2018年5月24日）示"全组副鼻窦炎"。肺功能检查示：第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%预计值）为30.4%。FeNO体积浓度为55 ppb。支气管镜检查：右中叶及右下叶支气管黏膜水肿开口明显狭窄。支气管肺泡灌洗液及痰病原学均阴性。灌洗液嗜酸细胞79%。诱导痰嗜酸细胞56%。按照2013年国际人类和动物真菌学会（ISHAM）专家组提出的ABPA诊断标准[1]，该患者虽然血清总IgE尚未达到1 000 U/ml，综合其临床特点应为ABPA早期阶段。遂于5月30日给予醋酸泼尼松20 mg 1次/d（2周减5 mg，减至5 mg时维持）口服联合伊曲康唑口服液200 mg 2次/d口服、沙美特罗替卡松（50 μg/250 μg）1吸2次/d治疗。同时给予孟鲁司特钠10 mg 1次/d口服及鼻喷激素治疗。该患者既往给予ABPA规范治疗症状仍反复发作，并抵触长期口服激素，故寻求更合适的治疗方法。根据文献资料，抗IgE单抗治疗IgE介导的过敏性疾病可临床获益[2,3]，为此，根据患者血清总IgE水平及体重，予奥马珠单抗600 mg皮下注射1次/月治疗，计划使用16周后判断其有效性，若有效则持续规律应用。并嘱患者每日监测呼气峰流速（PEF）。10月30日复诊（醋酸泼尼松已减至5 mg 1次/d口服），患者咳嗽、喘息症状明显减轻，哮喘控制测试（ACT）评分24分，达到良好控制。听力及嗅觉明显改善。近4周的监测PEF值均在个人预计值的100%以上。外周血嗜酸细胞计数：0.99×109/L（较前明显降低）。血清总IgE：1 090 U/ml。肺功能检查示：FEV1%预计值为94.8%。FeNO体积浓度为88 ppb。10月30日复查胸部CT示"双肺多发中心性支气管扩张，支气管壁增厚，黏液栓塞情况较前明显好转。右中叶实变影消失，仅见局部支气管壁增厚"（图1B）。
图1 患者治疗前后胸部CT扫描结果
讨论
ABPA是烟曲霉致敏引起的一种变应性肺部疾病，患者常以难治性哮喘为表现，以高血清总IgE为突出特点，同时烟曲菌特异性IgE阳性，临床上需进行鉴别诊断。激素是ABPA的基础治疗且需长期口服，早期口服激素治疗可防止或减轻慢性肺损伤[4]。抗真菌治疗可通过减少真菌定植而减轻气道炎症反应，对于激素依赖或激素治疗后复发的患者建议使用[5]。奥马珠单抗是抗IgE人源化单克隆抗体，通过与IgE的Cε3区域特异性结合，剂量依赖性降低游离IgE水平，同时抑制IgE与效应细胞表面的高亲和力受体FcεR Ⅰ的结合，减少炎症细胞的激活和多种炎性介质释放，从而阻断诱发过敏性哮喘发作的炎症级联反应[6]。研究显示，奥马珠单抗治疗重症哮喘可改善哮喘症状、减少急性发作和住院次数，并改善肺功能、减少口服激素用量。国内外指南均推荐奥马珠单抗用于第四级治疗仍不能控制的中重度过敏性哮喘患者[7,8]。近年来国外临床研究显示，奥马珠单抗可显著降低ABPA患者嗜碱细胞对曲霉菌的敏感性以及降低其表面FcεR Ⅰ受体的表达，降低患者血清总IgE水平，减少急性加重次数，降低全身激素需求，减轻哮喘症状及改善肺功能[9,10,11]。
本例患者首次诊断ABPA时曾规范地应用全身激素联合抗真菌治疗，但停药后症状多次复发，且右肺中叶痰栓和实变影持续存在。本次入院评估后，在全身激素联合抗真菌治疗的同时加用奥马珠单抗治疗，激素较快减量（2周减5 mg）并小剂量维持其临床症状及复查指标均明显好转。患者本次复诊前1周因感冒出现流黄涕伴咳痰，无嗅觉和听力减退，无明显咳嗽、喘息及呼吸困难症状。鼻腔分泌物培养提示甲氧西林敏感的"金黄色葡萄球菌"。给予头孢类抗生素口服及化痰治疗，并完成第6次奥马珠单抗的治疗。本例患者在奥马珠单抗治疗16周后，哮喘症状及肺功能指标均明显改善。后续随访中将进一步观察在激素持续小剂量维持甚至减停以及奥马珠单抗的规律治疗或减量治疗过程中，患者的症状及临床指标变化情况。目前国内外关于奥马珠单抗治疗ABPA疗程没有明确定义。根据奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识，奥马珠单抗治疗过敏性哮喘应至少使用12~16周以判断其有效性。如若总体哮喘控制效果无显著改善，则应停用，如果出现显著改善，应继续用药[12]。
（参考文献略）