多发性骨髓瘤是一种无法治愈的疾病，治疗的最终目标始终是延长生存期。4月7日下午，“全力以复”专家直播间有幸请到了首都医科大学附属北京朝阳医院的陈文明教授和陶中飞博士、海军军医大学长征医院的傅卫军教授，就达雷妥尤单抗治疗多发性骨髓瘤的临床实践进行交流。以下是详细内容。
病例导师
陈文明 教授
主任医师，教授，医学博士，博士生导师
首都医科大学附属朝阳医院 血液科科主任
北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任
首都医科大学血液病学系主任
北京市卫生系统“215”人才学科带头人
北京市医管局登峰人才团队及多发性骨髓瘤重点专业带头人
国际骨髓瘤工作组委员
亚洲骨髓瘤网常委
中国医药教育协会血液学专业委员会主任委员
中国中西医结合学会血液病专业委员会常委
骨髓瘤淋巴瘤专家委员会主任委员
傅卫军 教授
海军军医大学长征医院血液科主任
亚洲骨髓瘤工作组成员
全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心主任
中华医学会上海血液分会委员
中国医师协会上海血液学分会委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会委员
全军血液学专业委员会委员
上海免疫学会血液免疫专业委员会委员
上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会
《中国内科学年鉴》血液学专业编委
多发性骨髓瘤复发的治疗目标及时机
傅卫军教授首先对MM首次复发的优化治疗选择进行了探讨。多发性骨髓瘤(MM)是一种不可治愈的疾病，MM的异质性决定了MM每次复发将带来更差的预后。MM具有不断进展，反复复发的特点，由于克隆多样性和基因不稳定性，随着复发次数增多，将可能发生生物学行为改变，如M蛋白的转变，额外复发(克隆演变)。无论是初治患者还是复发难治患者，MM患者的预后都受到缓解深度的影响。西班牙一项研究对52例临床复发后通过治疗达到CR的患者进行了研究发现：MRD阴性患者中位TTP可达75个月，MRD阳性患者中位TTP仅为14个月。复发难治MM患者的反应深度与治疗结果之间有很强的相关性。由于MM的反复复发将带来更差的预后，因此相比于后续复发，MM首次复发的治疗目标在于达到最深缓解和长期的无疾病进展。
MM患者的复发分为生化复发和临床复发。生化复发MM患者指完全缓解后M蛋白出现阳性，但无治疗指征的患者，临床复发MM患者则需符合相关的疾病进展指标。疾病进展的患者需要进行相关治疗，但对于仅仅M蛋白出现阳性的患者，是否需要进行治疗需根据具体情况判断。对于曾经接受过治疗，出现过SLiM-CRAB症状，但目前仅M蛋白出现阳性的MM患者，目前缺乏相关临床试验证明对这部分患者进行早期治疗可以让患者获益，对于这部分患者可以考虑不进行治疗。生化型复发MM的预后优于临床复发MM。一项研究发现相比于临床复发时启动干预，生化复发时启动干预可显著改善患者的PFS。傅卫军教授表示未来研究的重点在于如何选择治疗方案和治疗时长让生化复发和临床复发的患者获益。
中国多发性骨髓瘤首次复发治疗原则
中国MM患者根据是否适合接受移植分为两条治疗路径。对于适合接受移植的MM患者，诱导治疗阶段主要采用以硼替佐米为基础的方案进行治疗，PAD、VCD、VRD都是常用的治疗方案。在自体移植后主要使用来那度胺、沙利度胺或硼替佐米进行维持治疗。对于不适合接受移植的MM患者，根据患者的身体状况选择VRD等方案持续治疗一段时间，之后使用沙利度胺或来那度胺进行持续治疗，直到疾病出现复发。因此中国MM患者在疾病复发前基本已经使用过硼替佐米或来那度胺等新药。
对于复发MM患者，治疗选择原则上需要兼顾疗效和安全性，复发MM的治疗没有相对最好的方案，需要根据患者具体情况选择最合适的方案。在选择治疗方案时需要考虑患者是否在维持治疗阶段出现进展、是否为难治MM、是否对所有药物难治、是否接受过ASCT、是否有先前疗效好的药物、是否有合适的临床试验、前期治疗是否出现合并症和药物副作用、患者经济条件如何等种种因素。研究发现对于细胞遗传学高危的RRMM患者，相比于双药方案，3-4药联合方案给患者带来的缓解程度更深，缓解率更高。对于细胞遗传学高危的RRMM患者，3-4药联合方案是一个相对更优的选择。
关于首次复发MM患者的治疗选择，研究发现在免疫调节剂耐药的MM患者中，CASTOR研究发现在VD方案联合达雷妥尤单抗治疗免疫调节剂耐药的MM患者CR率超过43%，PFS可达27个月。此外，POLLUX研究发现在硼替佐米耐药的MM患者中，Rd方案治疗CR率仅为15%，PFS为17.2个月。 在Rd方案的基础上联合达雷妥尤单抗，CR率可达57%，PFS延长至53.3个月。基于这些III期研究结果，2019《多发性骨髓瘤首次复发正确评估专家共识》推荐达雷妥尤单抗联合方案用于MM首次复发的治疗。
达雷妥尤单抗+X：
首次复发多发性骨髓瘤的获益
随着新药研发加速发展，MM治疗从新药时代进入到免疫治疗时代。杨森的LEGEND-2研究发现CAR-T疗法在RRMM患者中CR率可达70%。BCMA靶向疗法方面，GSK抗体药物偶联物GSK2857916在RRMM中的有效率为34%，双特异性抗体在I期试验中也取得了较好的疗效。
研究发现达雷妥尤单抗联合方案治疗首次复发MM患者的缓解率更高。CASTOR研究显示，达雷妥尤单抗联合方案较对照组可获得更高的有效率（90.8% vs 74.3%）。POLLUX研究结果显示，与对照组相比，达雷妥尤单抗为基础的联合方案组ORR更优（93.2% vs 80.3%）。此外，达雷妥尤单抗联合方案治疗首次复发患者的MRD阴性率更高。CASTOR研究结果显示，达雷妥尤单抗联合方案组13.9%的患者MRD阴性率达到10-5的比例，而对照组仅2.7%的患者MRD阴性率达到10-5的比例。POLLUX研究结果也显示，与对照组相比，达雷妥尤单抗为基础的联合方案组MRD阴性率达到10-5的比例更高（25.2% vs 8.2%）。达雷妥尤单抗联合方案治疗首次复发患者的PFS也显著延长。CASTOR研究结果显示，达雷妥尤单抗联合方案较新药方案可获得更长的PFS（27.0个月vs7.9个月）。POLLUX研究结果也显示，与对照组相比，达雷妥尤单抗为基础的联合方案显著延长PFS（NR vs 19.6个月）。
对于年龄较小、事先未接受过移植或移植后中位DOR超过18个月的首次复发MM患者，需要进行再次移植。GRIFFIN研究发现，对于这部分需要再次移植的患者，达雷妥尤单抗治疗不会影响干细胞采集和造血重建时间。对于严重肾功能不全的RRMM患者，DARE研究发现D-d治疗方案能够延长这部分患者的PFS，改善血液学缓解率和肾功能缓解率。西班牙一项回顾性研究分析了达雷妥尤单抗治疗RRMM伴终末期肾功能不全患者的疗效，研究发现终末期肾功能不全患者在透析后使用达雷妥尤单抗不影响药物活性，达雷妥尤单抗治疗的客观缓解率可达40%，疾病控制率可达87%。此外，肾损害患者使用达雷妥尤单抗无需调整剂量，肾损害患者和肾功能正常患者的达雷妥尤单抗暴露量未观察到具有临床意义的差异。
关于RRMM患者的后续治疗，CASTOR研究发现，与Vd方案相比，D-Vd方案延长了后续治疗时间及PFS2。POLLUX研究也发现，与Rd方案相比，D-Rd方案延长了后续治疗时间及PFS2。首次复发的MM患者使用达雷妥尤单抗进行治疗并不会影响后续的治疗。因此对于中国MM患者，在首次复发之后，达雷妥尤单抗+X是一个较好的治疗方案。
病例作者
陶中飞博士
第二军医大学长征医院血液科硕士
天津血液病医院血液学博士
现任北京朝阳医院血液科主治医生
主要研究方向多发性骨髓瘤、急性髓系白血病
陶中飞博士随后分享了两个北京朝阳医院达雷妥尤单抗治疗MM的临床案例。首先是达雷妥尤单抗治疗复发MM一例：
病历特点：
17-4-27：男性，45岁，慢性病程。因右侧肋部疼痛起病。骨穿：增生季度活跃，原幼浆细胞占97.5%，原浆占11%，可见2-4核浆细胞，红细胞敏缗钱样分布。血常规示Hb74g/L，其余正常范围。β2MG：3.23mg/L，肌酐、血钙正常。血清IFE：IgG-k，尿IFE(-)，血IgG：2.02g/dL，k:6.64g/dL，其余降低。FLC:κ：81.68mg/L，λ：1.76mg/L，κ/λ：46.41。
染色体核型：44,X,-Y,ins(1;?)，(q32;)，add(3)(p21)，del(6)(1q12.1)，+mar[6]/46，XY[5] FISH：1q21+(39%)，IgH缺失(92%)。骨髓活检组化：CD138+，CD20-，Kappa+，lambda-，Ki67<1%。
诊断：多发性骨髓瘤(IgG-k,DS III,ISS I,RISS II)
患者接受了PAD方案治疗，4个疗程后血清IFE阴性，评估CR。患者发病6个月后，在马法兰预处理后行自体造血干细胞移植术，移植后15个月无任何治疗，期间进行两次检查，评估为sCR。2019年4月，患者血清游离轻链κ链升高，接受RD方案维持治疗，之后因皮疹加重换用ID方案。2019年11月，患者左侧肋部疼痛，血小板下降，原幼浆升高，外周血浆细胞6%。FISH检测显示TP53(41.50%)缺失、IGH(52.50%)缺失、MAF(52.5%)缺失。血清游离轻链κ链升高，κ/λ:22.136，首次复发。
患者随后接受了DVD方案挽救治疗，一个疗程后骨穿显示幼浆1%，外周血浆细胞0%，评效PR。之后进行第2、3疗程DVD方案治疗，第3疗程结束后评效VGPR。第4疗程结束后患者达到CR。
陶中飞博士随后分享了达雷妥尤单抗治疗初发MM一例：
病历特点：
男性，68岁，胸闷1月入院。WBC：6*10^9/L，HB：121g/L，PLT：195*10^9/L。白蛋白：32.6g/L，球蛋白：94.4g/L，血钙：2.09mmol/L，LDH：150u/L。尿蛋白定量：533mg/24h，尿白蛋白(-)。β2MG：3.23mg/L.骨穿：幼浆20.5%，成团分布。
骨髓流式细胞学检查显示：CD45弱阳或阴性、CD38强阳且SSC较有核红细胞，异常浆细胞占有核细胞4.2%，表达CD38、CD56、CD117、CD138、CD269(82.9%)、cLambda,不表达CD19。
血IFE：IgG-L，尿IFE：IgG-L，IgG：5.41g/dL，l：7.38g/dL，其余降低。尿L定量：0.78g/24h，SPEP：M蛋白：4.8g/dL，FLC：κ:7.84mg/L,λ:325mg/L,κ/λ:0.0241.染色体正常，FISH检查均阴性。
CT低剂量骨扫描：胸廓、脊柱组成骨骨质密度减低。双侧髂骨内可见斑片状高密度影。颈椎MRI：T1椎体内可见结界直径5.7mm，不除外降细胞瘤骨损伤。
诊断：多发性骨髓瘤(IgG-l,DS II,ISS II,RISS II)
患者接受了d-vmp方案治疗，第1个疗程后尿IFE：(-)，SPEP：1.2g/dL，FLC:κ：17.42mg/L，λ：18mg/L，κ/λ：0.97，评效PR。第2个疗程的d-vmp治疗后SPEP：0.6g/dL，评效PR。第3个疗程的d-vmp治疗后SPEP：0.3g/dL，评效VGPR。第4、5个疗程的d-vmp治疗后SPEP:0，评效VGPR。第6个疗程的d-vmp治疗后血IFE：(-)，尿IFE：(-)，SPEP：0.FLC:κ：6.1mg/L，λ：11.8mg/L，κ/λ：0.5169，评效CR。
陈文明教授在直播最后总结道：由于MM克隆多样性和基因不稳定性，患者预后会随着复发次数增多而变差，因此首次复发治疗选择对于MM患者显得尤为重要。首次复发MM患者的治疗目标是获得最深缓解和长期的无疾病进展。单克隆抗体可以与其他药物协同抗MM机制，增强疗效。首次复发MM接受达雷妥尤单抗联合方案治疗，具有更高缓解率、更深缓解(MRD阴性率)以及更长PFS。
