来自2020年1月10日刊登于中华肿瘤杂志
中国抗癌协会肺癌专业委员会 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组
通信作者：陆舜，上海交通大学附属胸科医院 上海市肺部肿瘤临床医学中心
上海200030,Email:shun_lu@hotmail.com
【摘要】 肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤，2015年我国新发肺癌病例约为73万，因肺癌死亡病例约为61万。在肺癌的病理类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占其中约30％的NSCLC患者在就诊时已达到Ⅲ期，大多失去最佳手术治疗时机。
Ⅲ期NSCLC具有高度异质性，ⅢＡ期、ⅢＢ期和ⅢＣ期NSCLC的5年生存率分别为36％、26％和13％。Ⅲ期NSCLC患者在临床诊疗方案的选择方面具有复杂性，因此本共识专家组结合最新的临床研究结果和前沿的多学科诊疗理念，针对Ⅲ期NSCLC诊断、治疗和随访监测等多个方面的热点问题和争议内容进行了深入细致的探讨，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中华医学会肿瘤学分会肺癌学组联合发布本共识，旨在为中国临床医师对NSCLC的临床实践提供指导。
【主题词】 肺肿瘤；诊断；治疗；专家共识
DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2019.12.001
在所有类型的肿瘤中，我国肺癌的发病率和死亡率均居首位。据统计，2015年我国新发肺癌病例约为73万，肺癌死亡病例约为61万。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC） 是除小细胞肺癌之外的任何类型的上皮细胞肺癌。在肺癌病理类型中，NSCLC占80％~85％， 其中约30％的NSCLC患者在就诊时已达到Ⅲ期，也就是局部晚期，此类患者大多失去了手术治疗的最佳时机。
Ⅲ期NSCLC是高度异质性的一组疾病，据TNM分期可进一步分为ⅢA期、ⅢB期和ⅢC期。ⅢA期、ⅢB期和ⅢC期NSCLC的5年生存率分别为36%、26%和13%。ⅢＡ期和少部分ⅢＢ期的NSCLC的治疗模式分为不可切除和可切除，ⅢC期和绝大部分ⅢＢ 期归类为不可切除的Ⅲ期NSCLC。
由于Ⅲ期NSCLC具有高度的临床和病理异质性，其临床治疗选择仍存在争议，多学科共同参与和制订临床诊疗方案是必不可少的。2002年，中国抗癌协会肺癌专业委员会发布了《局部晚期非小细胞肺癌诊断治疗之共识》，迄今已17载，随着新的循证医学数据不断充实，其已无法适应当前治疗理念的更新和临床实践的进展。
在此背景下，我们针对Ⅲ期NSCLC多学科诊疗的目标、诊疗方式、随访监测等方面的热点问题和争议进行了深入研讨，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中华医学会肿瘤学分会肺癌学组联合发布本共识，旨在更好地指导临床医师进行NSCLC多学科诊疗的临床实践。
一、方法学
1、专家小组的构成：专家组成员来自全国多个省市自治区，包括内科、外科、放疗科、肿瘤科和呼吸科等多科室专家。
2、声明：本共识项目组预先设定了100个NSCLC分期、诊断、治疗相关的一系列问题，发给42位中华医学会肿瘤学分会肺癌学组的专家代表进行第一轮投票，收集了他们对每个问题的投票结果，并请每位专家提供支持问题答案的证据和相关资料。在随后进行的共识研讨会上，参会专家又对上述问题和相关循证医学证据进行了充分的讨论，并进行了第二轮投票。
３、 共识一致性级别：
（１）投票 100％一致：所有专家完全达成共识，一致推荐。
（2）投票75％~99％ 一致：绝大多数专家达成共识，推荐。
（３）投票50％~74％一致：多数专家达成共识，少数专家存在分歧但推荐。
（４） 投票＜50％一致：不推荐。
二、Ⅲ期NSCLC可切除性的定义、多学科治疗策略和治疗目标
１．Ⅲ期NSCLC可切除性的定义和多学科治疗策略：
根据世界肺癌研究会TNM分期第8版，Ⅲ期NSCLC分为ⅢＡ、ⅢＢ和ⅢＣ期，包括在初始诊断时确定的Ⅲ期NSCLC以及在手术后病理学发现的Ⅲ期NSCLC。
根据肿瘤是否具有手术切除的可能性，Ⅲ期NSCLC分为可切除、不可切除和潜在可切除3类。
可手术切除的Ⅲ期NSCLC包括ⅢANO~１、部分单站纵隔淋巴结转移且淋巴结短径＜2cm的N2和部分T4（相同肺叶内存在卫星结节）N1。
不可手术切除的Ⅲ期NSCLC包括部分ⅢＡ、ⅢB和全部ⅢC期，通常包括单站N2纵隔淋巴结短径≥3cm或多站以及多站淋巴结融合成团（CT上淋巴结短径≥2cm）的N2患者，侵犯食管、心脏、主动脉、肺静脉的T4和全部N3患者。
潜在可切除的Ⅲ期NSCLC包括部分ⅢA和ⅢB期，包括单站N纵隔淋巴结短径＜3cm的ⅢA期NSCLC、潜在可切除的肺上沟瘤和潜在可切除的T3或T4中央型肿瘤。
Ⅲ期NSCLC是一类异质性明显的疾病，如何选择有效的治疗方案是临床医师面临的挑战。不同于Ⅳ期NSCLC，Ⅲ期NSCLC是有治愈希望的，应采取积极的综合治疗手段。本共识专家建议开展多学科诊疗模式，进行有针对性的个体化治疗。患者的治疗策略应由胸外科、肿瘤放疗科、肿瘤内科、呼吸内科、病理科和影像科等多学科医师组成的专家团队讨论决定。
２．Ⅲ期NSCLC的治疗目标：
专家一致认为，对于可切除的Ⅲ期NSCLC，最佳手术目标是完全性切除并且尽可能多的保留未受累实质。
绝大多数专家（90%）认为，不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者仍然存在治愈的希望，此类患者应采取根治性放化疗；ⅢA期两站N2纵隔淋巴结转移没有融合的患者应当采取新辅助化疗+手术治疗。
对于潜在可切除的Ⅲ期NSCLC患者，若可以进行手术，应当行以手术为主的综合性治疗，否则应采取同步放化疗。潜在可切除的肺上沟瘤、T3 或T4中央型肿瘤可采用新辅助化疗或新辅助放化疗＋手术治疗。
三、诊断分期和治疗前评估
１．诊断分期：
绝大多数专家（95.0%）认为，NSCLC患者临床分期应通过影像学检查（如全身PET-CT、颅脑磁共振、胸部CT、全身骨扫描、上腹部CT或腹部超声等）、气管镜、纵隔镜、经支气管超声引导针吸活检（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration,EBUS-TBNA）、超声内镜（endoscopic ultrasound,EUS）等检查手段进行综合评估。专家一致推荐Ⅲ期NSCLC患者应采用高分辨率增强CT作为分期基础，并一致推荐纵隔淋巴结短径≥1cm为淋巴结阳性的标准。
当纵隔淋巴结是否转移影响治疗决策，而其他分期手段难以确定时，推荐采用纵隔镜或超声支气管镜等有创检查手段来明确纵隔淋巴结的状态。
CT和 PET-CT对纵隔淋巴结的检测存在假阳性和假阴性，但CT在广泛性纵隔淋巴结增大情况下诊断为淋巴结转移标准已被广泛接受。
对于CT显示孤立纵隔淋巴结肿大且无远处转移，绝大多数专家（87.1%）认为应直接进行EBUS、EUS、TBNA或纵隔镜等有创检查。即使PET-CT显示该孤立淋巴结阳性，绝大多数专家（89.3%）认为仍有必要再进行EBUS、EUS、TBNA或纵隔镜等有创检查。
对于高度怀疑纵隔淋巴结受累的患者，即使PET-CT结果为阴性，绝大多数专家（96.3%）仍推荐行有创纵隔分期检查（包括EBUS、EUS、TBNA或纵隔镜）。对于广泛性纵隔淋巴结增大，绝大多数专家（93.8%）认为可以依靠CT进行诊断，不再推荐应用有创性检查。
专家一致推荐Ⅲ期NSCLC患者在开始治疗前4周内进行诊断分期；Ⅲ期NSCLC患者，在初始诊断分期时，均应接受脑MRI检查，排除颅内转移灶；对于有MRI检查禁忌证或不可用时，推荐使用增强脑CT作为替代方法。
２．治疗前评估：
所有专家一致认为，Ⅲ期患者的治疗策略应多学科综合制定，根据患者个体化情况综合考虑年龄、一般情况、治疗前有无明显体重下降、肿瘤分期、病理类型和分子分型等。而Ⅲ期NSCLC的病理分型（如鳞癌、腺癌、混合癌）对预后和临床治疗方案的制定有指导价值。
绝大多数专家（97％）推荐Ⅲ期NSCLC患者行表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因融合、ROSI受体酪氨酸激酶基因重排分子标志物检测。
所有专家一致推荐Ⅲ期 NSCLC 患者在制定治疗方案时（如根治性手术或根治性放化疗前），应充分评估患者合并疾病，如近期的心脑血管事件、肝肾心肺功能状态、是否高凝状态等，在得到有效治疗后再进行肺癌治疗；体力评分状态（performance status,PS）影响患者预后和治疗方案的选择。
PS 0～2分、器官功能状态正常的患者应以治愈为目标，选择根治性手术或根治性放化疗。对存在超声引导下可抽的少量胸腔积液患者，绝大多数专家（97.1%）建议行胸腔积液细胞学和生化检查以判定胸腔积液性质，排除播散。
四、可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者的治疗（图１）
图１ⅢＡ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者诊疗路径
1、可手术切除患者的手术方案：所有专家一致推荐，可切除的Ⅲ期NSCLC患者最佳手术方式是肺叶切除术（包括解剖性肺叶或联合肺叶切除）+系统性纵隔淋巴结清扫；当肿瘤累及支气管时，最佳手术方式是在保证切缘阴性的前提下行袖状切除术，应尽可能地避免全肺切除；ⅢA期T4、N0～1患者若术中切缘阳性（R1、R2），建议进行再切除手术或放疗。
绝大多数专家（93.3%）推荐，如果术前淋巴结病理检查可证实单站N2，建议诱导化疗后手术。
由于单站N2的NSCLC异质性很强，小部分专家建议如能手术切除，先手术切除后进行术后辅助治疗。但绝大多数专家（93.3%）推荐诱导化疗后再进行手术切除。一项Meta分析的研究结果显示，对于Ⅲ期NSCLC患者，与单纯手术组比较，新辅助化疗组的总生存时间显著延长（HR=0.84,95%CI为0.75~0.95；P=0.005）。
我国的一项前瞻性随机对照试验共纳入了624例Ⅲ期NSCLC患者，随机分为术前新辅助化疗组（试验组）和对照组。结果显示，新辅助化疗组术后1、3、5、10年生存率分别为89.4%、67.5%、34.4%和29.3%，对照组分别为87.5%、51.5%、24.2%和21.6%，试验组术后生存率显著高于对照组（P<0.01）。
但也有研究显示，确诊ⅢA-N2期NSCLC患者诱导化疗后，与放疗比较，手术切除并未显著改善患者的总生存时间（overall survival,OS）和无进展生存时间（progression-free survival,PFS），其中位OS分别为16.4和17.5个月，5年生存率分别为15.7%和14%，中位PFS分别为9和11.3个月，2年无进展生存率分别为27%和24%。
如果术前淋巴结病理分析证实单站N2，专家组对是否建议诱导放化疗后再行手术治疗存在意见分歧，可根据患者一般状况决定是否诱导放化疗或诱导化疗。对于此类患者，外科专家认为，不排除全肺切除的可能，但原则上尽可能不行全肺切除。
2、可手术切除患者的放化疗方案：如果术前淋巴结病理分析证实单站N2，绝大多数专家（82.4%）推荐，如果术后同一肺叶内存在多个T3病灶和同侧肺不同肺叶内多个T4病灶，建议辅助化疗。如果行全肺切除，理论上不建议行术后辅助化疗，但一般状况好的患者可以考虑术后辅助化疗。所有专家一致推荐，对术中可疑的阳性切缘或纵隔阳性淋巴结进行钛夹标记，用于术后辅助放疗定位。
所有专家一致推荐，手术切除的Ⅲ期NSCLC患者术后应当常规进行辅助化疗，推荐含铂的双药化疗为首选方案，应优先考虑顺铂为基础的双药化疗。如存在基因突变的患者，或可接受靶向治疗；若进行术后辅助化疗，化疗药物应选择长春瑞滨或紫杉醇或多西他赛或吉西他滨或培美曲塞（非鳞癌）+铂类。
LACE协作组的一项研究结果显示，术后顺铂化疗可显著提高NSCLC患者的生存率（HR=0.89，95%CI为0.82~0.96，P=0.005），化疗后5年的绝对获益率为5.4%。亚组分析显示，与观察组比较，术后长春瑞滨＋顺铂方案化疗的Ⅲ期NSCLC患者获益最大，5年生存率提高14.7%。另一项研究显示，与对照组比较，完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者接受长春瑞滨＋卡铂或紫杉醇＋卡铂治疗后，可显著延长OS（24和33个月，P=0.037）和无病生存时间（disease-free survival,DFS;20和32个月，P=0.020）。
一项Meta分析结果显示，基于卡铂或顺铂的化疗方案在治疗晚期NSCLC患者的OS（HR=1.00,95%CI为0.51~1.97,I2=0%）和1年生存率（RR=0.98，95%CI为0.88~1.09,I2=24%）差异无统计学意义，顺铂的缓解率较高（RR=0.88,95%CI为 0.79~0.99,I2=3%）。
安全性方面，顺铂组的恶心或（和）呕吐发生率较高（RR=0.46,95%CI为0.32~0.67,I2=53%），卡铂组的血小板减少（RR=2.00,95%CI为1.37~2.91,I2=21%）和神经毒性（RR=1.55,95%CI为1.06~2.27,I2=0%）事件较多。
关于ⅢA期（T4N0~1）患者，若病灶累及胸壁、近端气道或纵隔，绝大多数专家（77.0%） 推荐诱导化（放）疗＋手术治疗，专家组一致推荐术后接受辅助化疗。在完全切除的情况下，绝大多数专家（96.7%）不建议术后放疗；但对于多站N2的ⅢＡ期患者，多数专家（72.7%）推荐术中放疗。术后是否需要进行放疗，仍存在争议，相关的多项临床研究结果不一致。
Corso等回顾性分析了1998—2006年美国国家癌症数据库（National Cancer Database,NCDB）中行R0切除的30552例Ⅱ ～ ⅢA期 NSCLC患者，与术后未接受放疗者比较，术后放疗降低了N0期（48% 和37.7%，P<0.001）和N1期（39.4%和34.8%,P<0.001）患者的5年生存率，而N2期患者在接受术后放疗后5年生存率得到提高（27.8%和34.1%，P<0.001）。
2014年的一项Meta分析显示，与对照组比较，无论是术后给予60Co放疗、直线加速器放疗，还是60Co放疗联合直线加速器放疗，均能够降低NSCLC局部复发。而只有当术后给予直线加速器放疗的时候才能提高总生存率（RR=0.76,95%CI为0.61~0.95,P=0.02）。
2013年术后放疗Meta分析研究组更新了Meta分析结果，与之前报道一致，手术联合放疗组的OS（HR=1.18,95%CI为1.07~1.31，P=0.001）、局部无复发生存时间（HR=1.12,95%CI为1.02~1.24，P=0.02）和远处无复发生存时间（HR=1.13,95%CI为1.02~1.25,P=0.02）均低于单纯手术组。
一项回顾性研究对完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者术后辅助放疗的疗效进行了比较，结果显示，单站N2亚组患者行术后放疗与未行术后放疗的生存差异无统计学意义；而多站N2患者中，术后放疗组的5年无病生存率明显优于对照组（41.7%和5.9%,P=0.02）。
2015年，一项来自于NCDB的大样本量回顾性研究评估了术后放疗对N2期完全手术切除术后接受辅助化疗患者总体生存的影响，结果显示，与未行术后放疗比较，术后放疗（≥45Gy）能够显著提高患者的5年总生存率（34.8%和39.3%,P=0.014），经预后因素校正后仍显示，术后放疗能够提高患者OS，差异有统计学意义（5年生存率分别为34.6%和38.4%,P=0.027）。
该研究结果提示，手术完全切除、术后病理为N2者，在完成了辅助化疗后，术后辅助放疗能提高OS。
3、可手术切除患者的靶向治疗方案：对于Ⅲ期EGFR突变阳性患者，虽然存在争议，但专家组仍建议患者接受术后辅助EGFR-TKI靶向治疗（51.9%专家同意）。
绝大多数专家（92.3%）推荐，若进行辅助EGFR-TKI靶向治疗，用药时间不少于2年。ADJUVANT/CTONG1104研究头对头比较了Ⅱ期～ⅢＡ期EGFR阳性NSCLC患者术后辅助靶向治疗和辅助化疗的疗效和安全性。
结果显示，与辅助化疗组比较，辅助吉非替尼组显著提高患者中位DFS（18.0和28.7个月；HR=0.60,95%CI为0.42~0.87,P=0.0054）。亚组分析显示，DFS获益人群为N2期患者（HR=0.52,95%CI为0.34~0.80,P=0.0032）。在安全性方面，吉非替尼组最常见的≥３级不良事件为肝功能损伤（丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平升高）。
长春瑞滨＋顺铂组最常见的≥３级不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少和呕吐。EVAN研究头对头比较了ⅢA期EGFR阳NSCLC患者术后辅助靶向治疗和辅助化疗的疗效和安全性。与化疗组比较，厄洛替尼组的2年无病生存率显著提高（44.6%和81.4%，P=0.0054），中位DFS显著提高（21.0和42.4个月，HR=0.27,95%CI为0.14~0.53,P<0.0001）。厄洛替尼组安全性更好。OS数据虽然尚未成熟，但厄洛替尼组有获益趋势。
关于辅助EGFR-TKI靶向治疗的疗程，ADJUVANT研究显示，吉非替尼组最长用药至2年，其中位DFS显著长于化疗组（28.7和18.0个月;HR=0.60,95%CI为0.42~0.87,P=0.0054）。EVAN研究显示，厄洛替尼组的2年无病生存率为81.4%，显著高于化疗组（44.6%,RR=1.823,95%CI为1.194~2.784,P=0.0054）。
对于EGFR突变阳性的Ⅲ期患者是否应当进行新辅助靶向治疗，绝大多数专家（90.6%）推荐考虑EGFR-TKI新辅助靶向治疗。
我国开展的EMERGING-CTONG 1103研究纳入了72例EGFR突变的ⅢA-N2期 NSCLC 患者，随机分为厄洛替尼组（新辅助靶向治疗42d，辅助靶向治疗最多12个月）和吉西他滨＋顺铂组（新辅助治疗2个周期，辅助治疗最多2个周期）。
本研究未达到主要终点，厄洛替尼组与吉西他滨＋顺铂组的客观缓解率差异无统计学意义（54.1%和34.3%,OR=2.26,95%CI为0.87~5.84,P=0.092）。但厄洛替尼组的中位PFS显著优于吉西他滨+顺铂组（21.5和11.4个月,HR=0.39,95%CI为0.23~0.67,P<0.001）。
五、不可手术切除的Ⅲ 期 NSCLC 患者的治疗（图1、2）
图2ⅢB和ⅢC期非小细胞肺癌(NSCLC)患者诊疗路径
１．不可手术切除患者的放化疗方案：所有专家一致推荐不可手术切除的Ⅲ期NSCLC以根治性放化疗作为标准治疗方案。推荐首选同步放化疗，对于高龄、PS为2分、有合并症或无法耐受同步放化疗者，序贯放化疗可作为替代方案。
RTOG9410是一项Ⅲ期随机对照研究，纳入610例Ⅲ期 NSCLC患者，随机分为3组：第 1组为序贯放化疗（34次共 63 Gy），第2组为每天放疗1次（34次共 63 Gy）的同步放化疗，第3组为每天放疗2次（1.2Gy/次,58次,共69.6 Gy）的同步放化疗。第1、2、3组的中位OS分别为14.6、17.0和15.6个月，5年生存率分别为10%、16%和13%。这一临床研究证实，与序贯放化疗比较，同步放化疗明显改善患者生存。
2010年，NSCLC协助组的一项Meta分析共纳入了6个对比序贯与同步放化疗在Ⅲ期NSCLC疗效的临床研究，结果显示，与序贯放化疗比较，同步放化疗显著改善患者的OS，3年生存率从18.1%提高至23.8%，5生存率从10.6%提高至15.1%。同步放化疗也显著改善了患者的PFS，并显著降低局部进展风险。
Sause等在一项Ⅲ期临床研究中，纳入458例不可切除的Ⅱ、ⅢＡ和ⅢＢ期 NSCLC患者，分为3组，分别为序贯放化疗组、超分割放疗组和常规放疗组。
结果显示，序贯放化疗组的OS明显优于超分割放疗组和常规放疗组，序贯放化疗组、超分割放疗组和常规放疗组的中位OS分别为13.2、12和11.4个月，5年生存率分别为 8％、6％和5％。Miller等对比了美国国家癌症数据库中≥70岁、未行手术的Ⅲ期 NSCLC患者的疗效，其中5023例患者只接受放疗，18206例患者接受同步或序贯的根治性放化疗。结果显示，与单纯放疗比较，根治性放化疗可显著改善OS。与同步放化疗比较，序贯放化疗可降低 9%的死亡风险。
对于合并系统性疾病的患者，专家组指出，需综合患者的PS评分、具体系统性疾病的种类及严重程度判断是否行序贯放化疗。对于PS为2分的患者，绝大多数专家（88.5%）推荐行序贯放化疗。
对于PS≥３分的患者，需要进行更多临床评估，一般可以通过局部放疗达到姑息治疗的目的；对于病变范围广泛、预计放疗后容易出现心肺功能损伤的患者，绝大多数专家（83%）推荐可考虑行系统治疗，治疗过程中若肿瘤缩小明显，建议再次评估能否进行放疗。
特别是PS≥2分、EGFR突变阳性、不能耐受根治性放化疗（包括序贯或同步或单纯放疗）的患者，基于晚期EGFR突变阳性NSCLC使用TKI治疗的数据，所有专家一致推荐行EGFR-TKI靶向治疗，靶向治疗有效、肿瘤退缩明显患者在一般情况改善下，再次评估能否进行放疗。
所有专家一致推荐，同步放化疗的化疗方案，首选以顺铂为基础的联合化疗，化疗方案可选顺铂＋依托泊苷，或顺铂＋长春碱（通常为顺铂＋长春瑞滨）或顺铂＋多西他赛，或顺铂＋培美曲塞（非鳞癌），对肾功能不全或胃肠道反应太大无法耐受顺铂者，可考虑基于卡铂的方案，包括紫杉醇＋卡铂的周方案。
同步放化疗建议2~4个化疗周期，同步放化疗后不需要进行巩固化疗。所有专家一致推荐根治性放疗的总剂量为60~66Gy,1.8~2Gy/d,30~33次。 对于同步放化疗，最大总治疗时间不应超过7周，序贯放化疗应尽量缩短放疗的总时间。
Liang等进行了一项多中心Ⅲ期随机对照研究，纳入191例不可切除的Ⅲ期 NSCLC 患者，一组患者接受依托泊苷＋顺铂（EP）同步化疗，另一组接受卡铂＋紫杉醇（PC）同步化疗，结果显示，EP组和PC组的3年生存率分别为41%和26%,EP组显著优于PC组（P=0.024）。
该研究表明，对于不可切除的Ⅲ期 NSCLC 的同步放化疗，EP方案在总生存方面可能优于PC方案。PROCLAIM研究纳入了598例不可切除的ⅢＡ、ⅢＢ期非鳞癌NSCLC患者，所有患者均接受同步放化疗（胸部放疗剂量60~66Gy），其中一组患者接受培美曲塞＋顺铂方案同步化疗后再行培美曲塞巩固治疗4个周期，另一组接受依托泊苷＋顺铂方案同步化疗后再行含铂双药联合化疗巩固治疗2个周期。
结果显示，培美曲塞＋顺铂组的OS不优于依托泊苷＋顺铂组。KCSG-LU05-04研究共纳入了437例不可切的Ⅲ期NSCLC，均接受同步放化疗（胸部放疗总剂量为66Gy,分33次完成；多西他赛20mg／ｍ２＋顺铂20mg／ｍ２，1次／周，共6个周期），之后随机分为2组，其中一组接受多西他赛＋顺铂方案巩固治疗3个周期，另一组为观察组。
结果显示，观察组和巩固治疗组的中位PFS分别为8.1个月和9.1个月，中位OS分别为20.6个月和21.8个月，与观察组比较，巩固治疗组并未显示生存获益。
RTOG0617是一项多中心随机对照Ⅲ期临床研究，共纳入544例ⅢＡ和ⅢＢ期患者，均给予同步放化疗，按1：1：1：1随机分为4组，其中标准剂量组166例（放疗60Gy），高剂量组121例（放疗74Gy），标准剂量＋西妥昔单抗组147例，高剂量＋西妥昔单抗组110例。
结果显示，标准剂量组的中位OS为 28.7个月，高剂量组的中位OS为 20.3个月。将放疗剂量提高至74Gy并不能给患者带来生存获益。Mauguen等进行的一项Meta分析评估了非转移性肺癌患者接受超分割或加速超分割放疗与常规放疗的有效性和安全性。结果表明，在10项临床试验共2000例NSCLC患者中，与常规放疗比较，超分割或加速超分割放疗可改善患者的OS，5年绝对效益为2.5%（由8.3% 提高到10.8%），减少了肺癌导致的死亡风险，但增加急性放射性食管炎的发生风险。
所有专家一致认为，放射性食管炎通常在放疗后期出现，放疗结束后4周内基本完全恢复。 放射性肺炎在放疗结束后3~6个月内均有可能出现，但通常安全可控。对于放化疗后的疗效评估，92.5%的专家认为应在最后1次治疗结束后的8周内进行CT等影像学评估。
2．不可手术切除患者的巩固治疗方案：放化疗包括同步及序贯）后4~8周无进展的患者，绝大多数专家（80%）推荐使用Durvalumab巩固治疗，治疗时间为1年。
PACIFIC研究是一项针对不可手术切除的Ⅲ期NSCLC根治性放化疗后使用Durvalumab巩固治疗对比安慰剂的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验。该研究一共纳入了713例不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，这些患者在根治性放化疗结束后1~42ｄ内，以2：1随机分为Durvalumab组（476例，10mg/kg）和安慰剂组（237例），每2周1次，最长12个月。
结果显示，Durvalumab组和安慰剂组患者的中位PFS分别为17.2和5.6个月；Durvalumab组患者的中位OS未达到，安慰剂组的中位OS为29.1个月。与安慰剂组比较，Durvalumab组显著延长PFS（HR=0.51,P<0.001）和OS（HR=0.68,P=0.0025）。在预设的所有亚组（包括PD-L1表达状态）中，均观察Durvalumab组PFS的获益。
2019 年美国临床协会（American Society of Clinical Oncology,ASCO）会议上公布了Durvalumab组患者的3年生存率为 57.0%。此外，Durvalumab的安全性和耐受性良好，3级以上肺炎或放射性肺炎的发生率与安慰剂组相近（3.6%和3.0%）。全球40多个国家批准的Durvalumab适应证均不限制驱动基因表达情况。
因此，绝大多数专家组成员（80%）对于放化疗（包括同步及序贯）后4~8周无进展的患者，推荐使用Durvalumab巩固治疗，治疗时间为1年。
PACIFIC研究入组患者并未要求行驱动基因检测，EGFR阳性仅43例患者，突变阳性亚组与整体获益趋势一致。因缺乏明确临床获益证据，多数专家（72.5%）不推荐EGFR突变阳性的患者放化疗后使用Durvalumab巩固治疗。目前，尚在进行中的PACIFIC5（NCT03706690）和LAURA（CRT-TKI,NCT03521154）研究正在对EGFR阳性、Ⅲ期、不可切除NSCLC患者放化疗后最佳治疗方案进行进一步探索，未来将提供更多的临床医学证据。
六、潜在可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者的治疗（图1）
潜在可切除的Ⅲ期NSCLC主要包括以下情况：单站N2疾病，其他淋巴结经组织活检证实为良性的患者；在R0切除可行的情况下，T4N0期肿瘤并通过侵入性诊断方法排除淋巴结受累的患者；通过诱导治疗，肿瘤达到降期效果，从而避免全肺切除的患者。这些需要由一个有经验的多学科团队进行评估，对于术前确诊为ⅢA-N2患者，专家一致推荐新辅助化疗＋手术方案。
对于多站N2患者应采用新辅助放化疗＋手术治疗还是同步放化疗，专家仍存在意见分歧（42.5%的专家推荐新辅助放化疗＋手术治疗，52.5%的专家推荐同步放化疗，5%的专家推荐其他方案）。
一项Meta分析显示，对于Ⅲ期NSCLC患者而言，与单纯手术组比较，新辅助化疗组的OS显著延长（组合HR=0.84,95%CI为0.75~0.95，P=0.005）EORTC08941研究纳入了322例接受3个周期诱导化疗后获得响应的ⅢA-N2期NSCLC患者，随机接受手术切除或放疗。
结果显示，手术组和放疗组的OS（16.4和17.5个月,P=0.596） 和PFS（9.0和11.3个月，P=0.605）差异均无统计学意义。INT 0139研究中，Ⅲ A期 NSCLC 患者接受了 EP方案的同步放化疗（45Gy、25次）诱导治疗后，随机分配到手术组和根治性放疗组，两组患者后续均进行2周期的巩固化疗。结果显示，手术组和根治性放疗组的OS分别为23.6和22.2个月，差异无统计学意义（P=0.24）。
SAKK研究纳入了2001—2012年23个中心的232例T1~3N2的ⅢA-N2期 NSCLC患者，随机分为诱导化疗组和诱导序贯放化疗组。结果显示，诱导放化疗组和诱导化疗组接受手术切除的患者比例分别为85%和82%，诱导治疗有效率分别为61%和 44%，手术完全切除率分别为91%和 81%（P=0.06）；但两组的病理完全缓解率和淋巴结降期率相似，术后并发症亦无差别。
诱导放化疗组和诱导化疗组患者的DFS分别为12.8和11.6个月（P=0.67），OS分别为37.1和26.2个月。ESPATUE研究纳入246例ⅢA-N2期和特定ⅢＢ期患者，其中161例（65.4%）在诱导治疗后评估为可切除的患者，随机分为手术组和放化疗组，比较手术和根治性放化疗的疗效。结果表明，手术组和放化疗组患者的5年生存率分别为44%和40%，无进展生存率分别为32%和35%，差异无统计学意义。
对于潜在可切除的肺上沟瘤，所有专家一致推荐新辅助同步放化疗后进行手术治疗。对于T3N1期肺上沟瘤患者，绝大多数专家（95%）建议采取新辅助同步放化疗+完全性手术治疗方案。对于潜在可切除的肺上沟瘤、潜在可切除的T3或T4中央型肿瘤，若选择同步诱导放化疗后进行手术，绝大多数专家（80%）推荐手术应在放疗结束后3~6 周内进行。
上述患者若术后病理学分期为N2，绝大多数专家（75%）建议进行放疗；若患者切缘阳性，绝大多数专家（87.5%）推荐可以考虑化疗后进行放疗。对于潜在可切除的T3或 T4中央型肿瘤，绝大多数专家（96.4%）建议在高度选择的病例和经验丰富的中心采用同步诱导放化疗后进行手术的策略。
在一项入组T3~4、N0~1肺上沟瘤NSCLC患者的研究中，104例（95%）患者完成了诱导治疗。
95例符合手术条件的患者中，88例（80%）接受了胸廓切开术，2例（1.8%）术后死亡，83例（76%）完全切除，在61例（56%）切除标本中观察到病理完全缓解或镜下微小病灶。所有患者的5年生存率为44％，完全切除者占54%，T3期和T4期之间无差别，病理完全缓解患者的生存时间较有任何残留病灶的患者更好（P=0.02），疾病进展主要发生在远端。
七、Ⅲ期NSCLC患者的随访和监测
所有专家一致推荐，Ⅲ期NSCLC患者R0切除手术后2年内每3~6个月随访1次，2~5年建议每6个月随访1次，5年后建议每年随访1次。所有专家一致推荐，患者的随访应当包括病史、体格检查、胸腹部增强CT和吸烟情况。
所有专家一致推荐，Ⅲ期 NSCLC放化疗后3年内每3~6个月随访1次，随访应当包括病史、体格检查、胸腹部增强CT和吸烟情况。
绝大多数专家（92.5%）推荐年至少进行1次胸部增强CT扫描，绝大多数专家（97.5%）推荐3年后每6个月随访1次，包括病史、体格检查和胸腹部增强CT扫描。一项纳入829例NSCLC患（128例ⅢNSCLC）的研究分析并展示NSCLC术后的复发模式。结果表明，危险率曲线显示初始激增，在手术后约6~8个月达到峰值，下一个明显的高峰期在随访第 2年末。在女性中，最高峰出现在手术后22~24个月，比男性高峰时间晚16个月。
绝大多数专家（85%）推荐，如果随访中CT发现异常，应进行PET-CT检查。绝大多数专家（96.3%）推荐， Ⅲ期NSCLC患者在随访6个月至1年中应进行脑MRI或CT检查。所有专家一致推荐，NSCLC患者应该戒烟，以达到更好的治疗效果。
一项回顾性研究纳入2005—2010年101例根治术后的NSCLC患者，采用PET-CT进行随访。结果表明，18例（18%）无症状患者出现复发肿瘤，确诊22个复发病灶，其中组织学检查确诊9个（41%），影像学检查确诊13个（59%）。 使用PET-CT正确诊断出17例（94%）患者和21个（95%）复发病灶，其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为94.4%、97.6%、89.5%、98.8%和97.0%。该研究表明，PET-CT在无症状的复发肿瘤诊断上具有较高的敏感度和特异度。
Wang等回顾性分析了223例接受手术切除治疗的Ⅲ-N2期NSCLC患者（每年接受头部CT或MRI检查），纳入淋巴结转移数量、肿瘤组织学类型、TNM分期、辅助化疗等因素建立了预测发生脑转移风险的数学模型，并基于此模型来筛选脑转移高风险患者。结果显示，223例患者的中位OS为29.5个月，脑转移发生率为38.1%，1、2、3年的单个纵隔淋巴结转移率分别为5.6%、14.0%和19.0%，多个纵隔淋巴结转移发生率分别为31.8%、60.3%和68.0%（P<0.001）。
纵隔淋巴结转移数<4枚、4~6枚和>6枚的脑转移率差异有统计学意义（P<0.001）。完全切除和非完全切除患者（P=0.001）、鳞状和非鳞状肺癌患者（P=0.029）、辅助化疗和非辅助化疗患者（P=0.032）的脑转移率差异均有统计学意义。
一项Meta分析评估了肺癌诊断后戒烟对预后的影响。结果显示，继续吸烟与早期NSCLC全因死亡率（HR=2.94,95%CI为1.15~7.54）和复发率（HR=1.86,95%CI为1.01~3.41）增加有关。基于这些数据的生命表建模估计，65岁、持续吸烟的早期NSCLC患者的5年生存率为33%， 而戒烟者为70%。研究结果表明，早期肺癌患者接受戒烟治疗可能是有益的。
八、结论
在本次共识制定的过程中，仍有一些临床上的关键问题专家组存在分歧，争议问题涉及了可切除NSCLC患者的手术、放化疗和靶向治疗方案选择、EGFR阳性不可切除NSCLC患者放化疗后巩固治疗方案选择、多站N2患者的治疗方案选择等多方面。
上述问题在临床实践中的选择仍然是多元化的，专家组期待目前和未来开展的临床研究能够提供更多有力的临床证据支持，使Ⅲ期NSCLC患者得到更多临床获益。