中国肿瘤整合治疗指南2023乳腺癌 (中国肿瘤整合诊治指南电子版)

继上期《中国肿瘤整合诊治指南——多发性骨髓瘤》已正式发布为您解读新诊断MM治疗方案之后，本文将继续为您解读MM治疗相关章节。

一， 复发多发性骨髓瘤治疗原则

复发患者治疗时需考虑的因素较多，包括启动治疗时机、前期治疗方案、前期治疗反应及持续时间、前期治疗毒性、患者身体状况、患者骨髓储备等。临床症状复发，需要立即开始治疗，CRAB（[C]血钙升高，[R]肾功能不全，[A]贫血，[B]骨病）仍是复发再治疗的指征。

在过去的十年中，MM的治疗取得了巨大进展，许多种药物接连上市，包括单克隆抗体 （达雷妥尤单抗、埃罗妥珠单抗），组蛋白去乙酰化基酶*制剂抑** （帕比司他），蛋白酶体*制剂抑** （硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米） 和免疫调节药物 （来那度胺、沙利度胺、泊马度胺） 以及历史悠久的烷基化药和蒽环类药物。如此丰富的治疗选择使临床医生很难选择要使用哪种药物，以及何时和以何种顺序使用。通常，由于没有可用于指导特定治疗顺序的随机试验，因此会根据多种因素 （包括可及性、前期治疗疗效、毒性等），依次尝试这些方案。

复发再治疗指征

RRMM分为首次复发和多次复发，两者治疗目标和治疗方式均有不同。无论是首次复发患者还是多次复发患者，均首选推荐患者入组临床试验。

多发性骨髓瘤药物

二，首次复发MM的治疗

首次复发MM的治疗目标是获得最大程度缓解，延长PFS。治疗方案要考虑首次缓解持续的时间，如 6 个月以内复发，应换用与复发前不同作用机制药物组成的方案。6个月以上复发可考虑重复原先治疗方案，也可以使用不同作用机制的药物。

适合ASCT者若从未接受过移植或首次移植后联合维持缓解时间超过2~3年，首次复发时应考虑将ASCT作为挽救性治疗一部分。由于来那度胺常被用于维持治疗，较多患者在来那度胺维持治疗过程中出现疾病进展。因此，首次复发患者分为来那度胺难治和非来那度胺难治两组，有助于选择后续的挽救治疗方案。

三，多次复发MM的治疗

≥2次复发的患者，首要目标是控制疾病，减轻症状，避免重要脏器损害、提高生活质量，在此基础上尽可能获得最大程度缓解。≥2 线 RRMM 的挽救治疗比较个体化，可采用三药联合方案，其中至少包含1~2种患者非耐药的新药。

可以选择一线复发未使用的方案，如达雷妥尤单抗/泊马度胺/地塞米松 （DPd）、达雷妥尤单抗/卡非佐米/地塞米松（DKd）、卡非佐米/泊马度胺/地塞米松 （KPd） 等。其他可以选用的治疗药物包括塞利尼索、Belantamab mafodotin、VdT-PACE、BCMA-CAR-T 细胞或双抗、维奈托克 （仅用于IGH/CCND1或BCL-2高表达MM患者）。继发浆细胞白血病或广泛髓外浆细胞瘤患者需使用含细胞毒药物的多药整合方案，如VDR-PACE。

复发难治患者方案选择

四，MM的康复和支持治疗

1、骨病

溶骨性骨病是MM最常见的并发症。除抗骨髓瘤治疗外，所有诊断时伴溶骨性疾病的骨髓瘤患者应使用抗骨吸*药收**物，如唑来膦酸或地舒单抗治疗。

2、肾功不全

肾功损害 （RI） 是 MM 的常见并发症，在诊断时高达 20%~40% 的患者合并 RI，应接受水化、碱化、利尿，减少尿酸形成和促进尿酸排泄，以避免肾功不全；避免使用非甾体消炎药 （NSAIDs） 等肾毒*药性**物；避免使用静脉造影剂。以硼替佐米为基础的方案仍然是骨髓瘤相关RI治疗的基石，达雷妥尤单抗 （daratumumab） 用于严重RI、甚至需接受透析治疗的患者，也显示出良好的疗效。

3、凝血/血栓

对已发生静脉血栓的患者，预防再发生的起始药物可选低分子肝素 （LMWH）、磺达肝素或利伐沙班；如持续性抗肿瘤治疗的患者可以使用 LMWH、新型口服抗凝药物或维生素 K 拮抗剂进行>6个月的抗凝治疗；如需长期抗凝治疗，优选LMWH、利伐沙班。

4、高钙血症

对已发生静脉血栓的患者，预防再发生的起始药物可选低分子肝素 （LMWH）、磺达肝素或利伐沙班；如持续性抗肿瘤治疗的患者可以使用 LMWH、新型口服抗凝药物或维生素 K 拮抗剂进行>6个月的抗凝治疗；如需长期抗凝治疗，优选LMWH、利伐沙班。

5、贫血

持续存在症状性贫血 （血红蛋白水平<10g/dL） 可考虑用促红细胞生成素治疗；但需注意其对血压和血液高凝状态的影响。在用促红细胞生成素同时，酌情补充铁剂、叶酸、 维生素B12 等造血原料。目标是使血红蛋白水平不高于12g/dL，以避免血栓栓塞和高血压。重度贫血患者可考虑输注红细胞悬液。

6、神经炎

神经系统异常可以由骨髓瘤压迫脊髓或脑神经引起，也可能因治疗引起，治疗相关神经炎主要与硼替佐米、伊沙佐米和沙利度胺相关。硼替佐米推荐皮下注射，也可选择神经毒性较低的二代蛋白酶体*制剂抑**卡非佐米。治疗药物相关性神经病变的药物：加巴喷丁、普加巴林、三环类抗抑郁药。

7、感染

在初始 12周抗骨髓瘤治疗同时，预防性给予左氧氟沙星，建议在开始治疗前3个月使用左氧氟沙星预防治疗，尤其是接受来那度胺或泊马度胺治疗的患者，或感染风险高的患者 （既往严重感染或中性粒细胞减少症）。

建议接种流感、水痘带状疱疹 （灭活疫苗） 和肺炎球菌疫苗，同时建议接受蛋白酶体*制剂抑** （PI） 和达雷妥尤单抗治疗的患者使用阿昔洛韦或伐昔洛韦预防带状疱疹病毒的发生。不常规推荐预防性应用人免疫球蛋白 （IgG），但强烈推荐接受双特异性抗体或者 CAR-T 细胞治疗患者预防性使用；或用于低 IgG 水平 （<400~500mg） 的患者，及过去一年中因严重感染需住院治疗≥2次的患者。

如反复发生感染或出现威胁生命的感染，可考虑静脉使用免疫球蛋白；若用大剂量地塞米松方案，应考虑预防耶氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；对乙型肝炎病毒（HBV） 血清学呈阳性的患者，应预防性使用抑制病毒复制的药物，并注意监测病毒载量；达雷妥尤单抗治疗的患者，在治疗中及治疗后至少 6 个月内应监测 HBVDNA。对在治疗中发生HBV再激活者，应暂停达雷妥尤单抗治疗，并给予相应治疗。

8、高粘血症

不到 10% 的骨髓瘤患者会发生高黏血症，表现为脑、肺、肾和其他器官功能不全。IgA分子易形成多聚体，因此比IgG型骨髓瘤更易出现高黏血症；在IgG型骨髓瘤中IgG3亚类更易发生高黏血症。血浆置换可作为症状性高黏血症的辅助治疗。

总结： 首次复发MM的治疗目标应为最深程度缓解和更长无进展生存期；多线复发则需要尽可能控制疾病，缓解症状。复发难治MM的方案选择需综合考虑前期治疗方案、前期治疗反应及持续时间、前期治疗毒性、患者身体状况、患者骨髓储备等因素。