对于不可切除的局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，PACIFIC试验使同步放化疗然后进行度伐利尤单抗（durvalumab）巩固治疗成为标准治疗，添加度伐利尤单抗使5年总生存（OS）率达43%（安慰剂组为33%）[1,2]。
不幸的是，即使加用度伐利尤单抗，大多数患者仍会出现疾病复发。了解后续治疗失败模式（POF）至关重要，因为POF数据通常为后续治疗决策提供信息，指导临床医生制定最佳的患者管理策略。2019年美国放射肿瘤学会（ASTRO）会议的一篇摘要介绍了对PACIFIC试验的事后分析，分析表明大多数患者在疾病进展时有1~2个胸外病变，但这篇摘要未提供远处复发率和局部复发率数据，以及疾病进展与既往放疗照射野的相关性，治疗失败的患者是否适合进一步消融治疗的详细信息[3]。
作者：宾夕法尼亚大学医院佩雷尔曼医学院放射肿瘤科Cole M. Friedes, MD、Steven J. Feigenberg, MD和Nikhil Yegya-Raman, MD
因此，我们对PACIFIC试验方案仍存在许多问题：
进行放化疗能实现适当的局部控制吗？
PACIFIC方案治疗失败后，远处复发还是局部复发？
疾病进展的程度和部位？
进一步的积极治疗能否成功挽救复发？
已知的POF模式能否用于确定PACIFIC治疗失败患者的治疗策略？
我们的研究组最近开始回答这些问题，并在 Int. J. Radiat. Oncol 杂志上发表了研究结果 [4] 。我们分析了229例接受根治性放化疗和巩固免疫治疗的不可切除III期NSCLC患者，其中119例（52%）出现疾病进展（PD）。这项研究有几个重要的发现：⑴首先，放化疗实现了高局部区域控制率，低照射野内复发率。⑵其次，在疾病进展时，低瘤复发（low-volume relapse，定义为<3个部位的进展）常见，在疾病进展的患者中发生率为54%。⑶最后，患者中有一半在疾病进展时适合接受进一步消融治疗。
最常见的疾病进展模式是孤立的远处治疗失败，粗发生率为31%（71/229），1年和2年累积发生率分别为32%和39%。单纯局部区域治疗失败的粗发生率为8.7%（20/229），同时性局部区域合并远处治疗失败的粗发生率为12.2%（28/229）；1年和2年局部区域治疗失败的累积发生率分别为13%和19%。在所有患者中，照射野内治疗失败率为12.2%（28/229）。
在发生疾病进展的119例患者中，大多数是单个病变（33%）或2~3个病变（21%）发生疾病进展。总体而言，54%的患者出现了低瘤复发，可以分为两组：寡转移复发和孤立的胸腔内局部区域复发，大多数患者（70%）为寡转移复发。低瘤复发患者的生存优于高瘤复发（high-volume relapse）患者，而寡转移患者的生存优于多个转移患者。
在疾病进展时，我们评估了患者是否适合接受进一步消融治疗，而不考虑患者接受的实际治疗。我们发现，在疾病进展的119例患者中，50%在复发时适合接受根治性消融治疗（例如SBRT、转移灶切除术或介入放射学引导的消融技术）。在所有接受消融治疗的患者中，65%仅接受了局部治疗，未接受进一步的全身治疗。
低瘤复发患者可能的治疗干预措施
这项研究数据提示，在根治性放化疗和免疫治疗后发生疾病进展的NSCLC患者中，约有一半为低瘤（Low-Volume）复发或寡转移复发，因此适合进一步的治愈性治疗。低瘤复发的最佳治疗方案复杂但至关重要，因为消融疗法有可能使某些患者获得长期生存。
SABR-COMET和Gomez II期随机试验结果以及ASTRO最新指南[5,6,7]提示，局部治疗可能使低瘤转移（low-volume metastatic disease）患者获益。然而，目前还没有针对局部晚期NSCLC复发患者开展此类研究。III期试验如NRG LU-002（NCT03137771）和SABR-COMET 10（NCT03721341）仍在继续，可能为对这些患者的局部治疗获益提供更多确证性数据。
重要的是，孤立局部区域再复发的治疗与寡转移复发有显著差异。对于寡转移复发，临床医师可能更愿意提供根治性消融治疗，因为处方此类局部治疗是常规临床实践的一部分。对于孤立性局部区域再复发，我们机构倾向于质子束再照射联合同期化疗（联用或不联用巩固性帕博利珠单抗）[8]，很多这类患者采用这种治疗。
作为临床医师，我们常常迫切地建议对低瘤复发患者采取进一步消融治疗，但我们必须考虑到，对于复发性疾病患者，标准治疗仍然是单独的全身治疗。虽然我们这项研究数据表明，低瘤复发是长期生存的强预后标志物，但这些研究结果并不能为这一人群提供最佳治疗策略。对于这些患者，多学科讨论至关重要，治疗策略需要个体化，通常需要单独使用局部治疗或联合全身治疗。
根据已知POF数据指导未来的治疗
这项研究结果也表明，对于不可切除的NSCLC，远处复发是最常见的进展模式，需要进一步优化治疗模式。最近，随机II期COAST试验表明，与度伐利尤单抗单药治疗相比，度伐利尤单抗+抗CD73单克隆抗体oleclumab或抗NKG2A单克隆抗体monalizumab延长了无进展生存期[9]。未来的III期研究，如PACIFIC-8、PACIFIC-9和SKYSCRAPER-03，旨在通过减少远处复发的数量来改善不可切除NSCLC患者的生存和治愈率。
在改善远处疾病控制后，我们更需要研究加强局部控制的治疗策略。显然，放化疗可以治愈特定患者，这一点被患者队列中较低的局部复发率和照射野内复发率以及多名长期生存者所证明。然而，对于局部复发的患者，如何改善患者结局？
这项研究报告了2年的局部复发率为19%，这大大低于历史数据（RTOG 0617研究的2年局部复发率为31%）[10]。目前尚不清楚在放化疗期间加用度伐利尤单抗与单独放化疗相比是否能改善局部控制。EA5181（NCT04092283）随机III期试验未来可能会回答这一问题。在放疗技术方面，III期NRG LU-008（NCT05624996）试验正在研究与常规放化疗相比，先对原发肿瘤进行SBRT，然后对纵隔淋巴结进行放化疗可否改善肿瘤控制和生存。
最后，对最初因肿块大而在技术上无法切除的患者采用“PACIFIC新辅助治疗方案”（即进行放化疗，随后进行短程免疫治疗），然后在疾病缓解后进行手术切除，开展这种临床试验是可行的。在2023年世界肺癌大会（WCLC）上报告的INCREASE研究表明，对于可能可切除的肿瘤，放化疗联合纳武利尤单抗-伊匹木单抗新辅助治疗使63%的患者达到了病理完全缓解，而手术发病率未增加[11]。
虽然之前的试验并未证明三联疗法在生存期方面的优越性，但手术切除已被证明可提高局部控制[12]，足量放化疗后进行手术干预是安全的[13]。随着全身性治疗效果的提高，进行强化局部治疗的时机可能将成熟。
结论
在局部晚期NSCLC治疗领域，当前令人兴奋的进展主要是新辅助治疗的使用和巩固免疫治疗方案的不断改进，然而仍有许多患者会出现疾病复发。即使局部晚期NSCLC经PACIFIC方案治疗后复发，上述治疗失败模式分析结果也表明，许多患者的复发灶体积小，预后良好，因此可以进行进一步消融治疗。这一有前景的治疗方法可能使复发性NSCLC患者获益。理想情况下，应对这些患者进行多学科讨论，以优化其治疗建议。
参考文献
1. S.J. Antonia, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC, N. Engl. J. Med. 379 (2018) 2342–2350. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1809697.
2. D.R. Spigel, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer, J. Clin. Oncol. 40 (2022) 1301–1311. https://doi.org/10.1200/JCO.21.01308.
3. D. Raben, et al. Patterns of Disease Progression with Durvalumab in Stage III Non-small Cell Lung Cancer (PACIFIC), Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 105 (2019) 683. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2019.08.034.
4. C. Friedes, et al. Patterns of Failure, Low-Volume Relapse, and Subsequent Ablative Management in Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With Definitive Chemoradiation and Consolidation Immune Checkpoint Inhibitors, Int. J. Radiat. Oncol. (2023) S0360301623080100. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2023.10.005.
5. D.R. Gomez, et al. Local Consolidative Therapy Vs. Maintenance Therapy or Observation for Patients With Oligometastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: Long-Term Results of a Multi-Institutional, Phase II, Randomized Study, J. Clin. Oncol. 37 (2019) 1558–1565. https://doi.org/10.1200/JCO.19.00201.
6. D.A. Palma, et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy for the Comprehensive Treatment of Oligometastatic Cancers: Long-Term Results of the SABR-COMET Phase II Randomized Trial, J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 38 (2020) 2830–2838. https://doi.org/10.1200/JCO.20.00818.
7. P. Iyengar, et al.Treatment of Oligometastatic Non-Small Cell Lung Cancer: An ASTRO/ESTRO Clinical Practice Guideline, Pract. Radiat. Oncol. 0 (2023). https://doi.org/10.1016/j.prro.2023.04.004.
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9. R.S. Herbst, et al. COAST: An Open-Label, Phase II, Multidrug Platform Study of Durvalumab Alone or in Combination With Oleclumab or Monalizumab in Patients With Unresectable, Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer, J. Clin. Oncol. 40 (2022) 3383–3393. https://doi.org/10.1200/JCO.22.00227.
10. J.D. Bradley, et al. Long-Term Results of NRG Oncology RTOG 0617: Standard- Versus High-Dose Chemoradiotherapy With or Without Cetuximab for Unresectable Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer, J. Clin. Oncol. 38 (2020) 706–714. https://doi.org/10.1200/JCO.19.01162.
11. C. Dickhoff, et al. OA06.04 Surgery after Neoadjuvant Immuno-Chemoradiotherapy in (Borderline) Resectable NSCLC: Results from the INCREASE Trial, J. Thorac. Oncol. 18 (2023) S56–S57. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2023.09.045.
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