二甲双胍（gua）——物美价廉的高血糖神药，即使进口药每盒单价也仅仅20元钱，虽然它已经年过花甲，但科学家对它的研究却从未停止。一直以来，医学界有一派学者认为它有癌症治愈功效，另一派却认为没有丝毫作用，双方都拿出真实试验数据，但都无法辩倒对方。到底谁的观点更准确呢？
近日，中国科学家在《PNAS》杂志发表论文，通过2335名肠癌患者病例证实，二甲双胍将肠癌患者的总生存时间延长了37.8个月，但仅局限于KRAS基因突变的患者。由于该基因突变占肠癌患者总量的36-40%，可以说，二甲双胍对肠癌治疗已经具有实际意义。
二甲双胍的大起大落
中世纪时期，欧亚非交界地区长有一种野草，牲畜吃了它，奶量会增高，并出现低血糖、肺水肿、低血压、麻痹、死亡等症状，所以一直被人视作毒草，它就是山羊豆。由于它还可以缓解多尿症，令牲畜催乳，所以，瘟疫来临的时候还一度被奉为仙药。
17世纪:由于高血糖、多尿正是糖尿病的典型症状，英国科学家Nicholas Culpeper认为它是高血糖治疗药物。
19世纪:山羊豆被引入美国，美国还将它列入有毒杂草名录。
1914年:法国科学家Tanret从它的种子里提取出山羊豆碱。
1918年:科学家通过动物实验，证实山羊豆中小分子结构的胍类化合物具有降血糖作用。
1923年:英国科学家Barger和White确认了山羊豆碱的化学公式。
1926年:德国先灵公司推出胍类化合物降糖药——Synthalin A(十烷双胍)、Synthalin B(十二烷双胍)，由于毒副作用，20世纪40年代退出临床使用。
1927年:德国科学家Müller和Reinwein实验证实了山羊豆碱显著的人体降血糖效果，但也证实了其高毒副作用。
1952年:荷兰科学家Werner和Bell合成二甲双胍，数年后，动物试验既证实了其良好的降糖作用，也证实了其无毒副作用。同年，胰岛素被医学界认可，虽然作为广泛使用的降糖药，但存在低血糖、肥胖、心血管高发、死亡率增高等毒副作用。
1957年：法国糖尿病专家Sterne通过人体临床试验，证实了二甲双胍优秀的降糖、无毒副效果，同年推出降糖药格华止，意为嗜葡萄糖者。接着竞争者出现了，苯乙双胍、丁双胍纷纷上市，市场占有率均超过了二甲双胍。
1976年：美国FDA因丙苯乙双胍的毒副作用——乳酸中毒，建议其退市，二甲双胍同受牵连。
1977年：牛津大学Turner教授与Holman教授开展了一项人类医学史上最大规模的医学实验——英国前瞻性糖尿病研究UKPDS，对102名2型糖尿病患者进行了20年的临床研究。
1998年：UKPDS研究结果在《柳叶刀》杂志正式公布，二甲双胍的降糖效果最好，且毒副作用最小。从此，二甲双胍成为2型糖尿病的全球指导药物。
今天：使用过该药的人数已经超过1.2亿。
对肠癌有无治愈效果？
最初，科学家发现服用二甲双胍的糖尿病人群不易患肠癌，有人怀疑它有治肠癌效果。中山大学高国全团队的试验数据显示，服用二甲双胍的糖尿病及肠癌患者生存时间，比没有糖尿病但有肠癌的患者长17.5个月，其它糖尿病药物则没有这一效果。但是，还有一部分科学家，通过试验数据显示，测试人群并没有因为服用二甲双胍，而降低肠癌危害。双方谁也不能说服对方，一直焦灼至今。
大家都知道，乔布斯产品设计思想，很大一部分是来自他的精神导师、日本禅师——铃木俊隆。为了修禅，他曾经穷游印度。大一的时候，他彻底接受了佛家的素食主义，坚持不吃动物食品，只吃坚果、水果和谷物。有一次，因误食了一口黄油，他走出餐厅将食物全部都吐了出来。他坚持每天吃一个苹果，公司品牌也来自于此。
但是，素食真的就那么健康吗？
素食会让人体缺少蛋白质，导致血糖升高，高血糖容易引发胰腺位置的KRAS基因突变。
KRAS基因是细胞增殖的开关。它位于12号染色体断臂上，它的职责是分泌KRAS蛋白，KRAS蛋白的作用是将细胞外的信号向细胞核传递，从而决定细胞是否生长、增殖、分化。KRAS突变会导致细胞持续生长、增殖，细胞如果不死亡，就会持续进行基因复制。就像复印机复印身份证，拿着复印件重复复印，结果就是复印件越来越模糊，细胞持续基因转录、复制、增殖的后果就是基因恶性转化及癌变机率大幅增加。
KRAS基因突变会导致胰腺癌高发， 胰腺癌患者90%都存在KRAS突变现象。2003年，功成名就的乔布斯检测出胰腺癌，身体日渐消瘦。直到最后几年，他才同意吃动物蛋白，但为时已晚，癌细胞正以每10个月翻倍的速度迅速生长。2011年，世界上最伟大的产品经理——乔布斯在父亲悲伤的陪伴下，壮志未酬地离开了我们。
除了胰腺癌，85%的癌症患者也会出现KRAS基因突变，36-40%肠癌患者也会这样。这一点引起了中山大学高国全团队的注意，他们收集了282名2型糖尿病及肠癌患者病例，然后分为两类：第一类存在KRAS基因突变，第二类不存在KRAS基因突变，他们均服用二甲双胍介入治疗。对比结果显示，第一类的总生存时间比第二类延长了37.8个月。这意味着，二甲双胍对KRAS基因突变的肠癌患者是有明显治愈作用的。
然后，他们在小鼠身上进行了动物试验，第一类白鼠体内植入KRAS突变癌细胞，第二类是没有KRAS突变的癌症白鼠，注射二甲双胍进行测试。结果显示，第一类白鼠KRAS突变癌细胞停止生长，且癌细胞内部二甲双胍浓度高过血液浓度的4倍。第二类癌细胞则继续增长，且癌细胞内部二甲双胍浓度和血液浓度相同。这说明，二甲双胍在KRAS癌细胞内部被积累起来，并产生作用，让癌细胞停止生长、繁殖。
如何实现的呢？
他们发现，二甲双胍进入KRAS突变癌细胞后，首先降低了膜通道蛋白MATE1的表达，导致二甲双胍进得去出不来。接着，在细胞内部，阻断RAS/ERK细胞增殖、AKT/mTOR细胞生长两条信号通道，令KRAS突变停止，癌细胞生长也就停止。最终，延缓了肠癌患者的生命时长。
由于反对方的试验结果，没有对KRAS突变进行区分，所以60%非KRAS基因突变患者的数据拉低了二甲双胍的试验数据。2020年5月22日，该重磅试验结果在《PNAS》杂志刊发，为二甲双胍能否治肠癌的学术大讨论给出了合理答案。
由此可见，基因检测对癌症用药十分关键。对于癌症人群来说，KRAS变异率高达80%，这意味着这部分病人有可能借助二甲双胍这种新疗法参与癌症治疗。另外，对于无突变的KRAS基因野生型患者来说，很多药是没有作用的，比如价格高昂的靶向新药爱必妥（baiErbitux，西妥昔单抗）和帕尼单抗（Panitumumab）。再比如有些孩子使用氨基糖苷类抗生素会丧失听力，有些孩子则不会，这也是基因差异导致的。基因是目前最可靠的个人用药禁忌参考，一次检测，终身受用，建议人人都做一次。
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