文/泊客
编/泊客
前言
对于非小细胞肺癌(NSCLC)患者，如晚期肺腺癌，通常的治疗方法是 非特异性和侵袭性 的，包括肺切除术、放疗和化疗。
近年来， 单克隆抗体和生物*制剂抑** 的治疗已成为一种有效的替代疗法，产生了有效的结果和很少的副作用。
多个使用单克隆抗体的临床试验对非小细胞肺癌具有潜在的益处，
其中已有4个单克隆抗体被批准用于非小细胞肺癌的治疗，如西妥昔单抗、贝伐单抗、尼鲁单抗和派姆单抗。
此外，对生物应用具有吸引力。
在批准的*制剂抑**中有克唑替尼，厄洛替尼，阿法替尼和吉非替尼，副作用通常从轻微到强烈。
尽管如此，生物分子治疗正在开发中，一些新的单克隆抗体和生物*制剂抑**正在试验治疗非小细胞肺癌。
正在进行试验研究的还有：抗表皮生长因子受体(EGFR)抗体，抗IGF -1受体(IGF-1R)单克隆抗体，
抗nr - lu -10单克隆抗体以及直接影响细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)分子的抗体，核因子K- B配体受体激活因子(RANKL) 或聚合酶。
然而，免疫疗法的成功仍然需要 广泛的研究和额外的对照试验 来评估其长期的好处和副作用。
第一部分
肺肿瘤是造成世界人口很大比例死亡的原因。
支气管癌，又称支气管或肺肿瘤，是下呼吸道最常见的恶性肿瘤。
该肿瘤分为3种主要类型：非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)和肺类癌。
鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌是非小细胞肺癌的亚型。
非小细胞肺癌的主要症状包括咳嗽、痰中带血、疼痛、声音变化、呼吸急促恶化以及肺炎或支气管炎。
支气管脊膜漏是这些肿瘤的已知特征，然而，它是相对罕见的，只出现在疾病的晚期。
肺癌，主要是腺癌 ，具有多因子谱，可能与基因突变有关，主要是表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。
同样，人表皮生长因子受体 (HER2)， Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)，促红细胞生成素产生肝癌(EPH)，
大鼠肉瘤基因(RAS)，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)， V raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1 (BRAF)，
磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸盐- 3激酶，催化亚基a亚型(PIK3CA)， c-间质上皮转化(c-MET)，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，
discoidin结构域受体2 (DDR2)，磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)，蛋白激酶B (PKB)，
也被称为丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶(AKT)，和活性氧物种1 (ROS1)基因均可能是正在研究的有效治疗肺癌和腺癌的目标。
其中的本研究将选择一个进一步讨论。
第二部分
一、利用生物分子进行靶向治疗
传统的化疗/放疗常常不能消除肿瘤细胞。其中一个原因是，肿瘤消除所需的 剂量通常很高，正常组织因毒性而遭受不可逆的损害。
正因为如此，免疫疗法，也被称为生物疗法或生物疗法，是一种可能的选择。
这些靶向治疗包括 基于免疫的治疗 ，目的是控制肿瘤生长。
使用靶向疗法的新的临床试验正在进行中，并测试诸如生物*制剂抑**和单克隆抗体、细胞、疫苗和基因治疗等蛋白质。
被批准用于治疗非小细胞肺癌和腺癌的生物分子包括单克隆抗体，
如西妥昔单抗、贝伐单抗、尼鲁单抗、派姆单抗和蛋白激酶*制剂抑**。
西妥昔单抗和贝伐单抗是EGFR和VEGF的单克隆抗体，Nivolumab和派姆单抗被驱动到程序性细胞死亡配体1 (PDL-1)分子。
克唑替尼是一种激酶*制剂抑**，已被证明对治疗涉及ALK改变的肿瘤有效，而吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼用于与EGFR突变相关的肿瘤患者。
其他相关分子有抗表皮生长因子受体(EGFR)抗体(nimotuzumab和ficlatuzumab)、
抗胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)单克隆抗体(figitumumab)和抗NR-LU-10单克隆抗体(nofetumomab)。
除了这些列出的，重要的新的单克隆抗体正在开发中，以 阻断细胞毒性t淋巴细胞 相关抗原 (CTLA-4)分子(ipilimumab和tremelimumab)，
结合核因子κ b配体受体激活因子(RANKL) (denosumab)或抑制聚合酶(Veliparib和Olaparib)。
正在研究的有前途的 新*制剂抑**有聚ADP核糖聚合酶(PARP)*制剂抑** ，如veliparib和olaparib38-40和磷脂酰肌醇激酶(PI3K)*制剂抑**，如buparisib。
二、批准的非小细胞肺癌单克隆抗体
EGFR家族 由4个酪氨酸激酶受体(erbb4 -4)组成，在肿瘤中经常表达。
配体与受体结合，使受体二聚化，并使受体尾部的酪氨酸残基发生自磷酸化。
它为含有Src同源性和磷酸酪氨酸结合域的细胞质蛋白提供了 特定的对接位点 。
这些蛋白与特定的磷酸酪氨酸残基结合，并沿着几种途径启动细胞内信号转导同时，EGFR的表达也被认为是生存的预测因子。
西妥昔单抗是一种针对表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体，在80%-85%的非slcl患者中发现。
在晚期肺癌患者中，西妥昔单抗可与常规化疗联合作为治疗的一部分。
以前的研究表明，在临床试验中使用这种疗法与化疗相结合可以提高存活率。
目前，利用西妥昔单抗联合顺铂、多西他赛等药物作为早期nsclc的新辅助治疗有较好的研究前景。
虽然罕见，但在第一次输注时有可能出现严重的过敏反应，可导致呼吸反应和血压升高。
此外，一些患者也有可能出现皮肤改变，如皮疹、*疮痤**和感染， 其他副作用 包括疲劳、头痛、发烧和腹泻等。
三、抗血管内皮生长因子抗体
血管内皮生长因子抗体(Vascular endothelial growth factor antibody, VEGF)通过增强内皮细胞增殖和存活、
增加内皮细胞迁移和侵袭能力、增加血管通透性、增强骨髓源性血管前体细胞的趋化和归巢作用促进肿瘤生长。
vegf信号通过3种酪氨酸激酶受体(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)主要由内皮细胞表达。
VEGF受体2和3 (VEGFR2/R3)导致VEGF通路的激活。
最近的研究表明， 当配体与VEGFR结合时，受体复合物会内化 。
贝伐单抗是一种抗vegf的人源化单克隆抗体，能够通过控制肿瘤周围血管的异常生长来减少肿瘤的扩张。
它是第一个被批准的抗肿瘤血管生成的药物。
2004年，FDA批准将它与化疗联合使用，作为转移性结直肠癌的一线治疗药物。
此外，VEGF与与年龄相关的糖尿病视网膜病变和黄斑变性的眼内新生血管形成有关。已证实HER-1/EGFR和VEGF分子在NSCLC中的表达与不良预后有关。
因此，分子对肿瘤细胞有直接作用，并可与药物联合，在晚期nsclc的治疗中带来额外的临床效益。
此外，一些研究表明，它可作为肺腺癌转移的一线治疗。
一项生物标志物研究表明， 贝伐单抗 也改善了非小细胞肺癌患者的肿瘤血管系统和血液灌注，
然而，贝伐珠单抗可导致出血， 但这限制了其长期使用 。
其他严重但罕见的副作用包括血凝块、肠道问题、心脏病和延迟愈合。常见的副作用包括高血压、疲劳、白细胞减少、头痛、口腔溃疡、食欲不振和腹泻。
四、抗程序性细胞死亡配体和抗体
PD-1通路在诱导和维持外周耐受中是一个重要的调节器PD-1 (CD279)是B7-CD28家族的一员，
作为一种共抑制受体存在于细胞表面，激活后在t细胞、b细胞、单核细胞和自然*伤杀**t细胞中表达。
PD-L1 (B7-H1)和PD-L2 (B7-DC)表达于树突状细胞(dc)等专业提呈细胞。
PD-L1或PD-L2与PD-1结合可抑制t细胞受体信号转导并下调抗凋亡分子的表达。在随后的免疫反应中，PD-1主要在外周组织中抑制t细胞。
Nivolumab是IgG4同型的单克隆抗体，可抑制PD-1分子并导致肿瘤细胞程序性死亡。
最近，已经对尼鲁单抗作为一种维持治疗，或与化疗或其他靶向药物(贝伐珠单抗和厄洛替尼或伊匹单抗)联合应用于晚期患者进行了测试。
FDA批准nivolumab用于既往治疗后转移性鳞状NSCLC患者的治疗。
2015年， nivolumab被批准用于化疗停止反应的非鳞状NSCLC患者 ，更常见的副作用包括背痛、水泡、寒战、便秘、咳嗽、腹泻、头痛、发烧和体重增加。
第三部分
一、正在评估的新型单克隆抗体：非小细胞肺癌治疗的候选者
膜结合胰岛素样生长因子 (IGF1)受体是一种酪氨酸激酶受体，介导IGF-1的作用。
IGF-1是一种分子结构与胰岛素相似的多肽蛋白激素，在生长中起着重要作用，具有合成代谢作用。
膜结合的胰岛素样生长因子 (IGF1)受体在IGF1信号转导中发挥相关作用，作为抗igf1r抗体的生物标志物。
多项研究试图识别与监测IGF1R靶向治疗疗效相关的 预测性生物标志物 。
Figitumumab是一种全人抗igf -1受体(IGF-1R)单克隆抗体。
Figitumumab对IGF1R/IR异源二聚体受体和IGF1同型二聚体受体具有高亲和力，并抑制IGF/IGF1R信号转轴。
主要使用NSCLC患者的联合研究表明，在I期试验和随机II期研究中，figitumumab与卡铂和紫杉醇联合使用是有希望的。
然而，一项卡铂紫杉醇加或不加figitumumab作为转移性NSCLC一线治疗药物的III期研究于2009年停止。
二、抗表皮生长因子受体(EGFR)抗体
由于EGFR是非小细胞肺癌的治疗靶点，针对该受体的治疗药物包括该受体的抗体。
一些单克隆抗体，如Nimotuzumab和ficlatuzumab，已显示出与化疗和放疗联合有效。
Nimotuzumab (h-R3)是一种针对EGFR的人源化单克隆抗体，可与该受体结合，抑制EGFR与癌细胞的结合。
它有几个适应症，其中包括：头颈部癌、鼻咽癌和食管癌。
它正在对多种肿瘤类型进行临床试验，包括非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌和乳腺癌，
严重不良事件主要为震颤、发热、呕吐、恶心、口干、乏力、高血压和潮红。
尼莫图祖玛与其他EGFR单克隆抗体相关的典型严重皮肤毒性，而尼莫图珠单抗与其他EGFR单克隆抗体相关。
近年来，一些肺癌的生物标志物被发现并被认为是治疗这种疾病的可能靶点；其中转化/肝细胞间充质上皮内生长因子(c-MET / HGF)。
在EGFR突变的NSCLC患者中，基因c-MET、MET和HGF 畸变 的改变，
参与了对EGFR*制剂抑**的耐药性Ficlatuzumab是一种人源化的单克隆抗体(IgG1)，定向于HGF，目前正在研究用于非小细胞肺癌。
其 作用机制 是由于其与HGF受体的高亲和力和特异性结合，从而抑制基因c-MET / HGF及其生物活性。
免疫治疗最常见的不良反应为疲劳、外周水肿、头痛和腹泻。
总结
使用生物*制剂抑**和单克隆抗体的免疫疗法最近被用于肿瘤治疗，因为它们对 正常细胞造成的损害较小。
这项技术在肺癌治疗方面做出了巨大贡献。
单克隆抗体具有高度特异性，需要肿瘤细胞表达靶抗原，因为单克隆抗体只能激活参与免疫应答的各种机制，
如诱导细胞凋亡、阻断细胞生长和转录因子等。
通过使用生物分子对非小细胞肺癌(尤其是肺腺癌)进行额外治疗，
增加了抗癌传统疗法的疗效，可能具有重要的临床意义，构成了癌症治疗的一种新方法。
然而，免疫疗法的成功发展需要广泛的研究和随机对照试验，以详细说明这些分子的正确使用，以及长期的好处和副作用。
在一些情况下，许多重要的问题，如阶段的异质性，时间和这些分子的给药类型 仍然没有答案。
参考文献：
1.Serizawa M, Koh Y, Kenmotsu H, 《新兴的蛋白激酶*制剂抑**非小细胞肺癌》
2.Reungwetwattana T, Dy GK.《肺癌中的表皮生长因子受体突变:从人类传给小鼠，可能又传给人类》
3.H, Mori K, Abe M, Hayashi I，《个性化医疗新时代的转移性非小细胞肺癌治疗》
4.Herst PM, Berridge MV.《细胞层次，代谢的灵活性和系统方法的癌症治疗》