原发免疫性血小板减少症 （immune thrombocytopenia， ITP ）是一种以血小板计数持续减低和出血为特征的获得性自身免疫性疾病。ITP 发病机制尚未完全阐明，主要原因是患者对自身血小板抗原免疫失耐受导致血小板破坏过多和/或血小板生成不足。既往的多中心前瞻性临床研究证实低剂量地西他滨治疗难治性ITP患者耐受性良好，总有效率约50%，部分患者获得超过1年的长期疗效 【1】 ，但地西他滨促进巨核细胞生成 【2】 和抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）破坏血小板的作用 【3】 不足以解释地西他滨的长期疗效。
近日，山东大学齐鲁医院 侯明 教授研究团队在 Blood 在线发表了题为 Low-dose decitabine modulates T cell homeostasis and restores immune tolerance in immune thrombocytopenia 的研究论文， 揭示了低剂量地西他滨通过促进调节性T细胞（Treg）生成并增强其免疫抑制功能，重建T细胞亚群平衡，从而恢复ITP免疫耐受。
研究团队发现低剂量地西他滨增加了ITP中Treg细胞的数量，增强了Treg细胞对Teff细胞增殖的抑制效应。低剂量地西他滨显著改善ITP小鼠的血小板减少症状，同时增加小鼠脾脏CD4+ T细胞中Treg细胞数量、降低Th1和Th17细胞数量。为了验证地西他滨的作用机制，研究团队通过磁珠分选去除Treg细胞或注射抗-CD25抗体耗竭Treg细胞，发现低剂量地西他滨的治疗作用明显减弱，提示低剂量地西他滨通过Treg细胞恢复免疫耐受。经低剂量地西他滨治疗后ITP患者外周血CD4+ T细胞中Treg细胞数量显著增加，抑制功能明显增强；同时，地西他滨显著降低了CD4+ T细胞中Th1和Th17细胞的数量。
研究者利用RNA-Seq分析地西他滨治疗前后ITP患者基因表达的变化情况，并通过KEGG富集分析发现差异基因在T细胞分化和Jak-STAT信号通路富集。进一步研究发现地西他滨可降低STAT3磷酸化水平，通过体外及体内STAT3抑制功能实验揭示低剂量地西他滨可能通过STAT3调控Treg细胞功能。
综上所述， 该研究阐释了低剂量地西他滨通过调控Treg细胞恢复ITP免疫耐受、进而获得长期疗效的机制，为地西他滨治疗ITP的临床应用提供了理论依据。
山东大学 韩盼盼 博士、山东大学齐鲁医院 侯宇 研究员为共同第一作者， 侯明 教授、 周海 主治医师为共同通讯作者。
文章链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497121008909?via%3Dihub
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参考文献
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2. Zhou H, Hou Y, Liu X, et al. Low-dose decitabine promotes megakaryocyte maturation and platelet production in healthy controls and immune thrombocytopenia. Thromb Haemost. 2015;113(5):1021-1034.
3. Han P, Yu T, Hou Y, et al. Low-Dose Decitabine Inhibits Cytotoxic T Lymphocytes-Mediated Platelet Destruction via Modulating PD-1 Methylation in Immune Thrombocytopenia. Front Immunol. 2021; 12:630693. Published 2021 Feb 17.
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