不宁腿综合征（RLS），又称不安腿综合征，Willis-Ekbom病（Willis-Ekbom disease，WED），是临床常见的神经系统感觉运动障碍性疾病。
其主要表现为强烈的、几乎不可抗拒的想活动腿的欲望，大多发生在傍晚或夜间，安静或休息时加重，活动后好转。
流行病学
RLS可发生于任何年龄阶段，发病率随年龄增长而升高，女性患病率约为男性2倍。
流行病学调查显示，不同国家和地区，成人 RLS 患病率不同。
- RLS在欧美发达国家较为常见，患病率为5%~10%；
- 而亚洲人群的患病率较低，仅为0.1%~3.0%。
分类
不宁腿综合征（RLS）分为原发性RLS和继发性RLS。
1. 原发性 RLS
常有家族史。
- 大部分家族性RLS呈常染色体显性遗传；
- 少数家系则呈常染色体隐性遗传或者非孟德尔遗传模式。
2. 继发性 RLS
患者多数在 40 岁以后发病。
相关病因：
- 与多种神经系统疾病，如帕金森病、脑卒中、多发性硬化、脊髓病变等
- 铁缺乏
- 妊娠
- 慢性肾脏疾病
- 部分药物或物质可能诱发或加重 RLS 症状，如尼古丁、酒精、咖啡、抗抑郁药、抗精神病药、抗组胺药等
发病机制
RLS 的发病机制尚不明确。
目前普遍接受的观点包括：
- 中枢神经系统铁缺乏
- 中枢神经系统多巴胺能功能紊乱
- 基因变异
1. 中枢神经系统铁缺乏或代谢障碍
铁是多巴胺合成限速酶酪氨酸羟化酶的辅基和多巴胺D2受体的辅助因子。其作用有：
- 参与脑内多巴胺合成
- 髓磷脂合成与能量生成
- 增加突触密度
铁缺乏或代谢障碍：
- 可使脑黑质神经元受损
- 也可影响多巴胺系统功能
2. 中枢神经系统多巴胺功能紊乱
多巴胺能功能障碍在 RLS 的发病机制中发挥重要作用，如：
- 纹状体以外区域多巴胺能D2和（或）D3神经元逐渐缺失
- 多巴胺受体拮抗剂如甲氧氯普胺可加重症状
- 而多巴胺D2和（或）D3受体激动剂可改善RLS 临床症状
此外，RLS 患者的纹状体以外区域功能磁共振、PET、尸检资料也证实脑内多巴胺能通路改变。
3. 遗传
GWAS 表明，易感性单核苷酸多态性（SNPs）与RLS相关，如 MEIS1 与 RLS 强烈相关；
MEIS1、PTPRD、BTBD9 与周期性肢体运动强烈相关，且影响铁的动态平衡。
目前已发现，MEIS1、BTBD9、MAP2K5、LBXCOR1 等19个基因可能与 RLS 有关。
- 目前中国人群基因学研究证实，BTBD9和MAP2K5/SKOR1 与原发性 RLS 有关；
- 但是尚未发现HMOX1、HMOX2、VDR、IL17A、IL1B、NOS1、ADH1B、GABRR3 和 GABRA4 与 RLS 有关。
4. 神经环路异常
中枢阿片系统异常、中枢神经系统下行抑制通路功能失调可能会导致：
- 脊髓神经元过度兴奋
- 皮质-纹状体-丘脑-皮质环路网络功能失调
- 腺苷通路异常等
上述结果可能在 RLS 的病理生理机制中起重要作用。
临床表现
典型症状
- 强烈、迫切想要移动肢体的冲动/欲望
- 夜间睡眠或安静时出现或加重
- 患者对肢体深处不适感描述各异，如蚁爬感、蠕动感、灼烧感、触电感、憋胀感、酸困感、牵拉感、紧箍感、撕裂感、甚至疼痛
这种不适感尤以小腿显著，也可累及大腿及身体其他部位，如上肢、头部、腹部，且通常呈对称性。
患者需要不停地活动下肢或下床行走，一旦恢复休息状态会再次出现上述不适感。
症状特点
特征性昼夜变化规律，腿部不适感多出现在傍晚或夜间，发作高峰为午夜与凌晨之间，白天症状相对轻微。
诊断标准
根据2014年美国睡眠医学会（AASM）出版的睡眠障碍国际分类第3版（ICSD-3）和国际不宁腿综合征研究小组（IRLSSG）2012年制订的诊断标准，诊断需同时满足A~C：
A：有迫切需要活动腿部的欲望，通常伴腿部不适感或认为是由于腿部不适感所致，同时符合以下症状：
- 症状在休息或不活动状态下出现或加重；
- 运动可使症状部分或完全缓解，如行走或伸展腿部，至少活动时症状缓解；
- 症状全部或主要发生在傍晚或夜间。
B：上述症状不能由其他疾病或行为问题解释，如腿抽筋、姿势不适、肌痛、静脉曲张、下肢水肿、关节炎或习惯性踮脚。
C：上述症状导致患者忧虑、苦恼、睡眠紊乱，或心理、躯体、社会、职业、教育、行为及其他重要功能障碍。
补充说明
1、有时没有腿部不适感也存在活动腿的冲动。除腿部，也可能累及手臂及身体其他部位。
2、对于儿童，
- 问诊时注意儿童的特殊表达用语；
- 询问是否存在需要家人按摩肢体方可入睡的现象。
3、对于存在认知障碍的老年患者，需注意患者的下列行为：
- 摩擦肢体的行为征象，如摩擦、按摩、揉捏腿部；
- 过度活动，如踱步、坐立不安、抖动腿部、踢腿、在床上辗转反侧等
这有助于 RLS 的诊断。
4、当症状较严重时，活动可能不能明显缓解 RLS 症状，但问诊提示既往出现过通过活动可缓解的情况。
5、由于 RLS 症状严重，治疗干预引起症状恶化，此时在傍晚/夜间恶化可能并不明显，但问诊提示既往出现过傍晚/夜间加重的现象。
6、 对于在某些遗传学或流行病学研究中，应用本诊断标准时去除C标准更为合适，但需作出明确说明 。
治疗
《中国不宁腿综合征的诊断与治疗指南（2021版）》中建议：
1. 当患者血清铁蛋白水平<75 μg/L和（或）转铁蛋白饱和度<45%时，建议补充铁剂；
2. 优先选用多巴胺受体激动剂，尽管 α2δ 钙通道配体类药物尚未在中国获批用于 RLS 的治疗，但仍可作为多巴胺能疗法的替代治疗药物；
3. 当其他治疗方法无效时，建议使用阿片类药物；
4. 适当的体育锻炼和物理疗法可不同程度改善疾病症状。
非药物治疗
1. 适当体育锻炼
可改善原发性 RLS 腿部不适症状，尤其是渐进式有氧运动训练。
2. 物理疗法
建议在每晚腿部不适症状发生前穿戴使用 气动压缩装置。
该疗法改善 RLS 患者的临床症状、睡眠质量及健康相关生活质量。
近红外光照疗法也可有效改善 RLS 严重程度。
此外，还可使用重复经颅磁刺激、重复经颅电刺激、振动垫等，改善夜间睡眠质量和缓解情绪障碍等。
3. 针灸疗法
建议使用针灸疗法改善 RLS 症状及睡眠质量。
取穴主要为合谷、太冲、足三里、三阴交、阳陵泉等位置。
引用
1、中国医师协会神经内科医师分会睡眠学组, 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 中国睡眠研究会睡眠障碍专业委员会. 中国不宁腿综合征的诊断与治疗指南（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(13) : 908-925. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20200820-02431.
2、张茜,陈项婷,周长青.药物治疗不宁腿综合征有效性和安全性的网状Meta分析.中国循证医学杂志,2022,22(8):908-916.