2022年世界骨质疏松症、骨关节炎和肌肉骨骼疾病大会（WCO-IOF-ESCEO2022）于3月24~27日云端召开。美国俄勒冈州骨质疏松中心Michael R. McClung博士围绕“骨质疏松的药物治疗”展开了精彩纷呈的报告。基于现有治疗方案，还需要进一步探索治疗骨质疏松的新型药物或疗法吗？西南医科大学附属医院徐勇教授就此话题也分享了自己的独到见解。现整理其精萃，以飨读者。
骨质疏松症（osteoporosis）是一种以骨量降低和骨微结构破坏为特征、导致骨脆性增加和易发生骨折的全身性骨病。这是一种全球性疾病，严重影响人们尤其老年人的身体健康，并给社会造成了巨大的经济负担。骨质疏松尚不能治愈，其治疗目标是预防或避免骨质进一步减少，预防骨折。
治疗骨质疏松的药物有哪些？
目前，治疗骨质疏松症的药物大致分为两类：骨吸收*制剂抑**和骨形成促进剂。
骨吸收*制剂抑**
- 雌激素：仅用于女性患者，通过抑制骨转换，阻止骨丢失。
- 雌激素激动-拮抗剂：具有类雌激素和类雌激素拮抗剂的作用，以雷洛西芬为代表。使用过程中应权衡潜在的获益与风险。
- 双膦酸盐：骨质疏松预防和治疗的主流用药，通过抑制破骨细胞功能、促进破骨细胞凋亡，降低骨转换率，抑制骨吸收，减少骨量丢失，保存骨量。可单独使用或联合应用，可口服也可静脉给药。需注意食管炎、下颌骨坏死等不良反应。
- 地舒单抗（Denosumab）：特异性靶向核因子κB受体活化因子配体（RANK）及其配体（RANKL），可抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。可用于女性绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症的治疗。
骨形成促进剂
- 甲状旁腺激素/甲状旁腺激素相关蛋白类似物：特立帕肽、阿巴洛肽为其代表药物，可促进骨形成。这类药物需与抗骨吸收剂联用，以预防停药后的骨丢失。
- 骨硬化蛋白*制剂抑**：洛莫索珠单抗（romosozumab）是靶向骨硬化蛋白（sclerostin）的人源化IgG2单抗，能够与sclerostin结合，拮抗其活性，阻断sclerostin-LRP-5/6通路，促进骨形成并减少骨吸收，从而缓解骨质疏松的症状。
总而言之，这些治疗骨质疏松症的药物作用机制不同，适应证和禁忌证不同，疗效存有差异，副作用也不同。其中，骨吸收*制剂抑**地舒单抗、骨形成促进剂洛莫索珠单抗疗效显著，几乎适用于所有骨质疏松症患者。
还需要更多治疗骨质疏松的药物吗？
骨质疏松的治疗效果
现有骨质疏松治疗药物可增加骨密度——治疗3年腰椎骨密度增加约20%，髋关节增加约10%；降低骨折风险——椎体骨折风险降低约60%~70%，多发性椎体骨折风险降低约75%~96%，髋部骨折风险降低约40%~50%，非椎体骨折风险降低约20%~35%。这些药物在临床研究中均表现出良好的耐受性和安全性。
骨质疏松治疗的局限性
大多数非椎体骨折无法通过治疗预防，且尚无药物“治愈”骨质疏松。一方面，长期药物治疗可增加罕见副作用风险，尤其是骨吸收*制剂抑**；另一方面，长期药物治疗会使疗效达瓶颈甚至失效，如双膦酸盐治疗5年后便无更多获益。除双膦酸盐药物外，其他抗骨质疏松药物一旦停用，疗效就会快速下降。多数患者对现有治疗的接受度不高，长期治疗依从性不高，也无法负担治疗费用。
提高骨质疏松疗效的可能方案
联合治疗：不同抗骨质疏松药物的作用机制不同，将抑制骨吸收和促进骨形成的药物联合用于抗骨质疏松症治疗似乎更为有效，但似乎并没有显著降低骨折风险。
序贯治疗：由于骨形成促进剂类药物均有疗程限制，停药后应序贯骨吸收*制剂抑**，以避免停药所致的中断效应。
研发新药物：研发抑制骨吸收且作用持久的药物，如盐诱导激酶（SIK）、油酰丝氨酸衍生物、蛋白酶体*制剂抑**、*麻大**素受体配体。但目前尚无处于临床Ⅱ、Ⅲ期研究的药物。
尽管目前骨质疏松的治疗方法具有一定的效果，但不够理想。骨质疏松的理想治疗应既能重建紊乱的骨微结构，又能使得骨量正常化并持久维持；既无严重副作用，又简单方便，被临床医生和患者广泛接受。综上所述，寻求能够促进骨质疏松患者骨再生且安全有效无风险的新型治疗方法是世界各国共同关注的焦点。
正在探索的骨质疏松新型疗法有哪些？
肠道菌群： 饮食、药物、炎症等因素导致的肠道菌群失衡可能通过各种方式改变矿物质吸收、释放骨活性分子、改变骨质疏松药物疗效，进而影响骨骼健康。正在进行的临床Ⅱ期研究旨在评估益生菌、益生元或微生物分泌产品治疗骨质疏松的有效性。这是一个非常有趣的领域，不仅因为潜在的有效性，而且因为这种疗法可能被理解为一种“自然”疗法。
微小RNA（miRNA）和外质体： miRNA是一种非编码的小RNA分子，可以调节真核细胞中转录后基因的表达。miRNA是多种蛋白质的调节者并参与骨代谢，一些miRNA的失调与骨质疏松密切相关。除了细胞内效应外，miRNAs还可通过外显体转运到邻近细胞，影响相关功能。研究表明，miRNAs有可能成为骨质疏松症的生物标志物和治疗靶点。
间充质干细胞（MSCs）： MSCs是来源于中胚层、存在于骨髓及多种组织中的多向分化的一类干细胞，可向成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞及神经细胞等分化。动物研究证明，移植MSCs通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径等信号通路调节成骨细胞的分化和增殖，促进骨再生，从而改善骨质疏松症。MSCs移植疗法可有效改善骨质疏松症，但直接使用仍面临巨大的成本和挑战。
抗细胞衰老： 衰老细胞在身体累积的过程中，会不断分泌一系列的致炎因子SASP，这些致炎因子会导致慢性炎症，伤及周边的健康细胞，诱发各种疾病。小鼠研究表明，衰老细胞、SASP的增加与成骨细胞分化减少、RANK配体水平增加、年龄依赖性皮质骨丢失有关——这是与年龄相关但与雌激素缺乏无关的骨质疏松表型。经过抗细胞衰老治疗，小鼠的骨量、骨强度和微结构明显改善。目前正在进行的2项Ⅱ期临床研究均探究抗衰老药改善老年人骨骼健康的疗效。
增加肌肉质量和功能以降低跌倒风险： 大多数非椎体骨折发生在跌倒后，频繁跌倒是骨折的重要风险因素，而肌肉无力和感觉功能受损是跌倒和骨折的风险因素。抑制肌肉生长抑制素类药物能够改善肌肉质量，但并不能改善功能。而动物研究已经证实，具有肌肉再生功能的干细胞移植疗法能促进肌肉再生和修复。
结语
随着对骨质疏松症研究的不断深入，越来越多的信号通路及作用靶点不断被发现，新型抗骨质疏松症药物也逐步多样化。然而，对于新型药物的副作用和长期疗效的担忧，导致临床上大量骨质疏松症患者的治疗不充分。在等待安全、有效的新型疗法问世的同时，临床医生应当全面了解现有药物的作用机制、相关副作用、预防骨折的最佳治疗时间以及不同药物治疗的序贯顺序，为骨质疏松症患者提供个体化的精准治疗。
专家点评
徐勇 教授
西南医科大学附属医院
现状刻不容缓 近年来，全球骨质疏松症患病率大幅上升，已然成为世界流行性疾病，严重威胁人类健康，造成巨大的社会经济负担。尽管如此，但目前的控制和治疗手段仍然有限。
传统治疗达瓶颈 目前，治疗骨质疏松症的药物分为骨营养补充药（钙+Vit D）、抑制骨吸*药收**（雌激素、双膦酸盐、地舒单抗）、促进骨形成药（地舒单抗、洛莫索珠单抗）、双重功能药（雷奈酸锶、依普黄酮）。对于许多人来说，药物治疗+生活方式干预都很难坚持，且伴随不同程度的副作用，而长期药物治疗会使疗效达瓶颈甚至失效。因此，多数患者对现有治疗的接受度不高，长期治疗依从性差，也无法负担治疗费用。尝试使用联合治疗和序贯治疗，但效果却差强人意，并没有显著降低骨折发生风险，还可能增加药物不良反应，而抑制骨吸收且作用持久的药物目前尚处于研发阶段。
新型疗法亟需探 寻求能够促进骨质疏松症患者骨再生且安全有效、风险低的新型治疗方法是世界各国共同关注的焦点。目前，肠道菌群（益生菌、益生元或微生物分泌产品）平衡的建立，成为了新的“自然”疗法。miRNA和外质体有望成为骨质疏松症的生物标志物和治疗靶点。间充质干细胞通过调节成骨细胞分化和增殖，可有效促进骨形成。抗细胞衰老能改善与年龄相关但与雌激素缺乏无关的骨质疏松症表型。干细胞移植疗法能增加肌肉质量和功能，以降低跌倒风险和骨质疏松症骨折的发生。
总之，守得云开见月明，有效和安全的新型疗法亟待问世。
愿你，有坚强的内心，也有坚强的骨骼。