乐乐（化名）刚刚过了一岁生日，可伴随生日带给他的，并不是什么好消息--确诊患上了罕见病。妈妈说孩子从三个月翻身，会爬，站立，到现在1岁却只能躺在床上，头都不能抬起来，全身没有任何力量，经确诊乐乐患上了GM1神经节苷脂贮积症II型。据文献介绍目前这种罕见病尚无治疗方法，甚至乐乐可能活不过三岁。下面我们来详细认识，GM1神经节苷脂贮积症究竟是如何发病的，当今到底有无治疗手段？
发病机制
GM1神经节苷脂贮积症（GM1 gangliosidosis）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于β-半乳糖苷酶-1基因突变，促使溶酶体酸性β-半乳糖苷酶缺陷导致GM1神经节苷脂沉积，进而贮积在大脑及其他脏器引发疾病，目前此病的治疗仍处于研究阶段。国外报道患病儿童均同时出现面部畸形、精神运动发育迟缓、肝脾肿大，全球婴儿的发病率为1/30万～1/10万。目前在国内关于GM1神经节苷脂贮积症影像学特征的文献报道仍较少。
临床表现与分型
此类患儿均可见运动、智力的发育*退倒**，除此之外的主要临床表现为肌张力高、癫痫、斜视，实验室检查可见AST升高伴ALT正常，颅脑MRI多见髓鞘化发育不良。少数可见巴氏征阳性、步态异常、大头畸形、瞳孔无光反射/反射迟钝、反复肺部感染、面部表观异常、肝脾肿大、脊柱侧凸、眼底发灰、苍白球T2 低信号、骨发育不良、脊椎侧位X线可见鸟嘴突样改变、腹胀等。
图 1患儿脊椎X线侧位片 （来自文献）
根据临床表现及发病年龄的不同，一般分为三型：
（1）Ⅰ型（婴儿型）：临床最常见，常在生后3～6月发病，主要临床症状为智力运动发育迟缓伴*退倒**、面容异常、多发性骨发育不良、肝脾大、肌张力低下及患儿眼底出现樱桃红斑、背部及臀部见蒙古斑，预后不良，易反复出现呼吸道感染，多在2岁左右死于呼吸道感染及呼吸衰减，平均死亡年龄在18.9月；
图 3眼底樱桃红斑
图 4患儿背部及臀部蒙古斑
（2）Ⅱ型（晚发婴儿型或青少年型），发病年龄常在7月～3岁，主要临床症状为共济失调、步态不稳、肌张力低下、智力运动*退倒**，可见多发骨发育不良，视力、面容可无异常，常在3～7岁死于反复惊厥及呼吸道感染；
（3）Ⅲ型（成人型或慢性晚发型），发病年龄多在3岁后，少数发病于青春期，主要症状为肌张力障碍、进行性锥体外系异常、小脑性构音障碍，其病程进展缓慢，智力受损较轻，可有轻微脊柱畸形，无面容异常、视网膜病变及肝脾大。
辅助检查表现：
（1）神经病理学：I型GM1神经节苷脂在神经元内贮积，神经细胞质肿胀，弥散性分布于脑和小脑皮质、基底神经节、脑干、脊髓和背根神经节中，可见脑白质髓磷脂丢失。骨髓穿刺检查可见大的泡沫细胞。
（2）影像学检查：包括中枢神经系统及骨骼系统，颅脑CT及MRI检查可显示疾病受累程度及范围，功能影像检查磁共振波谱（MRS）可显示其代谢变化；GM1的骨骼系统X线平片可显示颅骨、脊柱、骨盆及四肢骨发育异常。
诊断标准
基因诊断是金标准。此外，影像学检查密切结合临床病史，有助于GM1神经节苷脂贮积症诊断与鉴别，进一步建议相关的酶学与基因分析明确诊断，能为临床早期对症治疗提供依据。
鉴别诊断
GM1神经节苷脂贮积症有明显的临床及遗传学异质性，可与病毒性脑炎、 急性播散性脑脊髓炎较好鉴别，但与GM2神经节苷脂贮积症、黏多糖贮积症 （MPS）、异染性脑白质营养不良（MLD）、球形细胞脑白质营养不良（GLD）等其他溶酶体贮积症表现相似，需进行鉴别诊断。
（1）GM2神经节苷脂贮积症通常无骨骼发育不良或仅少数可见，可见进行性小脑萎缩。
（2）MPS根据不同类型酶的缺陷可以分为多种类型，其多发性骨发育不良与 GM1神经节苷脂贮积症较难区分，但其头颅MRI表现通常包括血管周围间隙增宽、脑白质异常信号、蛛网膜下腔增宽、脑室扩张、颅颈交界区狭窄等。
（3）MLD头颅MRI通常表现为侧脑室旁脑白质对称性异常信号，无皮层下白质受累，半卵圆中心T2WI信号呈“虎纹征”改变；
（4）GLD头颅MRI病灶常沿皮质脊髓束范围走行，双侧侧脑室前后角旁白质、半卵圆中心及深部脑白质T2WI多呈对称性不规则片状高信号，皮层下U形纤维通常不受累或晚期才受累。
治疗
目前，对于GM1神经节苷脂病仅有对症和支持性疗法，尚无有效治疗方法和药物。重组腺相关病毒（rAAV)介导的基因治疗被认为是最有前景的基因治疗手段。
基因治疗是利用基因治疗载体将外源的治疗性基因转导至细胞，再通过外源基因的转录和翻译改变原有基因表达，从而治疗疾病。AAV因免疫原性低、感染宿主广泛、不整合入宿主基因组、组织 细胞倾向性、可长期表达外源基因等特性，被广泛用作体内基因治疗的递送载体，亦被认为是最有前景的针对单基因遗传罕见病的基因治疗载体。国际上现有3个AAV介导的GM1神经节苷脂贮积症基因治疗研究项目进入临床阶段。静脉注射AAV9-GLB1的研究正在进行安全性和有效性试验，受试者对药物具有良好的耐受性，高剂量组用药6个月后血清β-gal活性可提升至正常范围，脑脊液GM1神经节苷脂底物贮积显著减少。LYS-GM101和PBGM01的研究都是针对早期或晚期婴儿GM1神经节苷脂病患者的治疗，这两项研究在第1/2期临床阶段的主要目的都是评估药物的安全性和耐受性，二者将编码β-gal的DNA递送至患者体内的方式分别是LYS-GM101采用向脑池内注射递送携带人GLB1基因的AAVrh.10，PBGM01采用向小脑延髓池注射AAVhu68病毒载体。目前尚未有报道LYS-GM101和PBGM01受试者的严重不良反应，且这两种药物在受试者的生物标志物指标上都呈现出一定改善效果。
参考文献
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来源 | 梅斯医学 杜杜
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