为绝经前乳腺癌量身定制绝经前乳腺癌
背景： 在卵巢功能抑制试验（SOFT）和他莫昔芬和依西美坦试验（TEXT）中，接受芳香酶*制剂抑**依西美坦加卵巢抑制治疗的绝经前女性的乳腺癌 5 年复发率显著低于接受芳香化酶*制剂抑**依西美坦联合卵巢抑制治疗的绝经前女性。接受他莫昔芬加卵巢抑制的患者。与单独使用他莫昔芬相比，在他莫昔芬的基础上添加卵巢抑制并未导致复发率显著降低。在这里，我们报告两项试验的最新结果。
方法： 绝经前妇女被随机分配接受 5 年他莫昔芬、他莫昔芬加卵巢抑制或依西美坦加卵巢抑制（SOFT）治疗，以及接受他莫昔芬加卵巢抑制或依西美坦加卵巢抑制（TEXT）治疗。根据化疗的接受情况对随机分组进行分层。
结果： 在 SOFT 中，单用他莫昔芬组的 8 年无病生存率为 78.9%，他莫昔芬加卵巢抑制组的 8 年无病生存率为 83.2%，依西美坦加卵巢抑制组的 8 年无病生存率为 85.9%（单用他莫昔芬与他莫昔芬加卵巢抑制组的 P=0.009） ）。单用他莫昔芬组的8年总生存率为91.5%，他莫昔芬加卵巢抑制组为93.3%，依西美坦加卵巢抑制组为92.1%（单用他莫昔芬与他莫昔芬加卵巢抑制组的P=0.01）；在化疗后仍处于绝经前的女性中，这一比例分别为 85.1%、89.4% 和 87.2%。在接受化疗的 HER2 阴性癌症女性中，依西美坦加卵巢抑制治疗的 8 年远处复发率低于他莫昔芬加卵巢抑制治疗的复发率（SOFT 降低 7.0 个百分点，SOFT 降低 5.0 个百分点）文本）。3级或以上不良事件发生率在他莫昔芬单独治疗组、他莫昔芬-卵巢抑制组和依西美坦-卵巢抑制组分别为24.6%、31.0%和32.3%。
结论： 在患有乳腺癌的绝经前女性中，与单独使用他莫昔芬相比，在他莫昔芬的基础上联合卵巢抑制可显着提高 8 年无病生存率和总生存率。使用依西美坦联合卵巢抑制可实现更高的无复发率。接受卵巢抑制的两组中不良事件的发生率高于单用他莫昔芬组。 （由辉瑞和其他公司资助；SOFT 和 TEXT ClinicalTrials.gov 编号分别为NCT00066690和NCT00066703。）。
介绍：
他莫昔芬辅助治疗 5 年可减少绝经前雌激素受体阳性乳腺癌的复发，并在 5 至 15 年随访期间增加总体生存率。将他莫昔芬治疗的持续时间延长至 10 年可进一步改善预后。添加卵巢抑制的效果尚不那么确定。 在患有雌激素受体阳性肿瘤的女性中，年龄在 35 岁以下的女性（尽管化疗后通常仍保留卵巢雌激素的产生）的复发风险高于 35 岁或以上的女性。
2003年，国际乳腺癌研究小组发起了两项随机试验，即卵巢功能抑制试验（SOFT）和他莫昔芬和依西美坦试验（TEXT），涉及患有激素受体阳性早期乳腺癌的绝经前妇女。SOFT 旨在确定在他莫昔芬中加入卵巢抑制的价值，并确定芳香酶*制剂抑**依西美坦联合卵巢抑制的作用。TEXT 旨在确定依西美坦与他莫昔芬在接受卵巢抑制治疗的女性中的价值。
中位随访 5.6 年后，SOFT 的主要结果并未显示，与单独使用他莫昔芬相比，在他莫昔芬基础上添加卵巢抑制后，无病生存率显着更高，尽管添加卵巢抑制降低了患者的复发率。接受辅助化疗的复发风险增加的女性。 中位随访 5.7 年后 SOFT 和 TEXT 的联合分析结果显示，依西美坦加卵巢抑制的无病生存率显着高于他莫昔芬加卵巢抑制的无病生存率。 在此，我们报告了 SOFT 的预先指定更新分析结果以及分别经过 8 年和 9 年中位随访后对 SOFT 和 TEXT 数据进行组合分析的结果。我们还报告了人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性的癌症女性亚组，该亚组是参加这两项试验的患者的大多数。
讨论
在之前报道的 SOFT 结果中，我们发现在中位随访 5.6 年后，在他莫昔芬辅助治疗的基础上添加卵巢抑制并没有比单独使用他莫昔芬带来显着更好的无病生存率。 然而，我们在中位随访 8 年后进行的最新分析显示，与单独使用他莫昔芬相比，在他莫昔芬基础上添加卵巢抑制后，无病生存率和总生存率显着更高。与单用他莫昔芬相比，他莫昔芬联合卵巢抑制导致复发、第二次侵袭性癌症或死亡的相对风险降低 24%（P=0.009），这意味着无病生存率绝对差异为 4.2 个百分点。 依西美坦联合卵巢抑制导致无病生存率更高，与单独使用他莫昔芬相比，差异达 7.0 个百分点。
我们对 SOFT 和 TEXT 数据的最新综合分析显示，在中位随访 9 年之后，与他莫昔芬治疗相比，依西美坦联合卵巢抑制治疗可带来持续且持续较高的无病生存率和无远处复发率再加上卵巢抑制。在接受卵巢抑制的绝经前女性中，观察到芳香酶*制剂抑**与他莫昔芬治疗 8 年无远处复发的差异为 2.1 个百分点，这与使用芳香酶*制剂抑** 5 年治疗的绝经后女性与他莫昔芬相比观察到的差异相似。
考虑到卵巢抑制的副作用，SOFT 的总体结果并不意味着应该为所有患有激素受体阳性早期乳腺癌的绝经前女性开出这种治疗方法。尽管无论是否接受化疗，相对治疗效果相似，但在先前化疗后仍处于绝经前的患者队列中，绝对获益更大。这些患者具有较高风险的临床病理特征，包括年龄较小（中位年龄 40 岁），这导致复发风险较高。在该队列中，他莫昔芬加卵巢抑制观察到的无病生存率比单独使用他莫昔芬的无病生存率高 5.3 个百分点，而依西美坦加卵巢抑制的无病生存率高 9.0 个百分点。与仅接受他莫昔芬治疗的女性相比，接受化疗并被分配接受他莫昔芬或依西美坦卵巢抑制治疗的女性在 8 年时的总体生存率明显改善。
在接受卵巢抑制的女性中，依西美坦相对于他莫昔芬的益处对于复发风险增加的女性也更具临床意义，接受化疗的女性的无病生存率更高。化疗队列中接受依西美坦联合卵巢抑制的患者中，SOFT 组无病生存率比他莫昔芬联合卵巢抑制组高 3.7 个百分点，TEXT 组高 6.0 个百分点；无远处复发率分别高出 2.5 个百分点和 3.6 个百分点。 在对所有接受卵巢抑制的女性的 SOFT 和 TEXT 数据进行综合分析时，根据她们是否被分配接受依西美坦或他莫昔芬治疗，8 年总生存率没有显着差异。鉴于激素受体阳性乳腺癌的自然病史较长，关于总生存率的结论还为时过早。
这两项试验中的大多数患者患有 HER2 阴性肿瘤，对于这些女性来说，与单独使用他莫昔芬相比，依西美坦联合卵巢抑制治疗的 SOFT 绝对差异最大。在 SOFT HER2 阴性化疗队列中，8 年时观察到无病生存率绝对差异 11.2 个百分点，无远处复发率绝对差异 6.0 个百分点，有利于依西美坦加卵巢抑制。在 HER2 阴性人群的综合分析中，分配接受依西美坦加卵巢抑制的患者的 8 年无远处复发率高于分配接受他莫昔芬加卵巢抑制的患者（在 SOFT 和 7.0 个百分点）文本中增加了 5.0 个百分点）。绝经前妇女的远处复发对其生活质量以及个人和家庭的成就感有很大影响，并带来沉重的经济负担。11在由转化芳香酶*制剂抑**概述小组进行的一项涉及绝经后妇女的三项随机试验的荟萃分析中，还发现芳香酶*制剂抑**比他莫昔芬在 HER2 阴性癌症患者中具有更一致的益处，其中不同的治疗效果在 HER2 阳性癌症患者中观察到。
自 2003 年开始 SOFT 随机化以来，并非所有 HER2 阳性癌症患者都接受了 HER2 靶向治疗 (60.1%)。根据 HER2 状态，治疗效果的异质性很明显。特别是，与患有 HER2 阴性癌症的女性相比，SOFT 化疗队列中患有 HER2 阳性癌症的女性在使用他莫昔芬联合卵巢抑制时比单独使用他莫昔芬获益更大，而在使用依西美坦联合卵巢抑制时获益较小。
在未接受化疗的患者中，中位随访 8 年和 9 年后，SOFT 组中有 26 名患者（1.8%）报告远处复发，TEXT 组有 37 名患者（3.5%）报告出现远处复发。SOFT 中的这个队列具有低风险的临床病理特征，并且与单独使用他莫昔芬相比，依西美坦卵巢抑制的乳腺癌摆脱率更高（高 4.0 个百分点）。然而，由于辅助内分泌治疗的强化主要与局部、区域和对侧乳腺癌事件风险降低有关，因此单独使用他莫昔芬仍然是这些女性的合适辅助治疗。在 TEXT 中，所有接受随机分组的患者都被分配接受卵巢抑制，未接受化疗的 TEXT 队列中有 20.7% 患有淋巴结阳性疾病。SOFT 和 TEXT 中卵巢抑制加芳香酶*制剂抑**或他莫昔芬的综合比较与奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验的结果在很多方面都不同；这种差异的部分原因可能是奥地利试验中未接受化疗的患者比例较高（>85%）。
35 岁之前被诊断出激素受体阳性乳腺癌的女性特别有复发的风险。根据 SOFT 的主要研究结果，修订了6 个指南，纳入了在该年龄组中使用卵巢抑制的建议。SOFT 中该年龄组的 8 年结果显示，依西美坦加卵巢抑制组的无远处复发率为 82.4%，他莫昔芬加卵巢抑制组为 77.5%，单用他莫昔芬组为 73.8%（差异为 8.6）分别为 3.7 个百分点和 3.7 个百分点）（补充附录图 S4 ）。
卵巢抑制和芳香酶*制剂抑**的潜在益处必须与急性和晚期毒性作用发生率的增加进行权衡。 对接受绝经前双侧卵巢切除术且未补充雌激素的女性进行的人口研究表明， 后续副作用的发生率有所增加，包括抑郁症、高脂血症、心血管疾病、糖尿病、骨质疏松症和全因死亡。 此类副作用可以通过多种策略进行治疗（例如，使用双磷酸盐来保持骨密度，这也可以减少癌症复发）。 与他莫昔芬加卵巢抑制相比，依西美坦加卵巢抑制的毒性特征仍然与绝经后妇女中观察到的相似。被分配接受依西美坦联合卵巢抑制治疗的女性比接受他莫昔芬联合卵巢抑制治疗的女性提前停止口服内分泌治疗的比例更高（23.7% vs. 19.3%） 。在个体患者中，临床医生的任务是权衡与强化内分泌治疗相关的副作用和对生活质量的影响19,20与不依从和复发的风险以及疾病结果的预期绝对改善。
由于有关生存和晚期不良事件的数据尚不成熟，因此计划对 SOFT 和 TEXT 进行更长时间的随访。在辅助内分泌治疗的随机试验中，总体生存期的 Kaplan-Meier 曲线的最大分离通常发生在随机化后 10 多年。在最近的一项研究中，诊断后 5 至 20 年的随访期间继续发生远处复发。26在中位随访 8 年或 9 年之后，卵巢抑制和芳香酶*制剂抑**的效果可能尚未得到充分认识。
我们的结论是，与单独使用他莫昔芬相比，在他莫昔芬中加入卵巢抑制可显着提高绝经前女性的无病生存率。依西美坦加卵巢抑制可进一步改善。对于 HER2 阴性癌症且复发风险增加的患者，依西美坦联合卵巢抑制在减少复发（特别是远处复发）方面的绝对益处使该组合值得在临床实践中使用。 对于那些被认为有足够的复发风险而接受辅助化疗并且在化疗后保留绝经前雌二醇状态的女性，卵巢抑制导致无病生存率的临床上有意义的改善。接受卵巢抑制联合他莫昔芬或依西美坦治疗的患者 8 年总生存率高于单独接受他莫昔芬治疗的患者。
Tailoring Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Breast Cancer - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube