阿哌沙班与依诺肝素预防妇科恶性肿瘤手术女性术后静脉血栓栓塞的安全性和有效性：一项随机临床试验
重要性： 当前指南建议在妇科癌症手术后使用 28 天的依诺肝素疗程来预防血栓。这种药物的高成本和先前研究中观察到的低依从率提供了一个机会，通过证明更具成本效益、更易于使用的血栓预防药物的安全性来使患者受益。
目的： 调查妇科癌症术后患者预防血栓的口服治疗替代方案的安全性和有效性。
设计、环境和参与者： 这是一项基于患者的、多中心、开放标签、盲法、终点、随机临床试验，于 2015 年 5 月至 2019 年 3 月在门诊和住院妇科肿瘤环境中进行。接受疑似或确诊妇科癌症手术的女性被招募。该试验使用改良的意向治疗分析，比较了服用阿哌沙班或依诺肝素进行术后血栓预防的患者在 90 天随访期间的大出血和临床相关非大出血事件的发生率。数据分析于2019年10月至12月进行。
干预措施： 女性被随机分配接受 28 天的阿哌沙班（2.5 毫克，每日两次口服）或依诺肝素（40 毫克，每日皮下注射）治疗。
主要结局和措施： 主要结局是大出血和临床相关的非大出血事件。次要结局包括静脉血栓栓塞事件的发生率、不良事件、药物依从性、参与者的生活质量和药物满意度。
结果： 在本研究招募的 500 名女性中，有 400 名女性被纳入并随机分组（中位年龄，58.0 岁；范围，18.0-89.0 岁）；204 人接受阿哌沙班治疗，196 人接受依诺肝素治疗。治疗组在种族/民族、癌症分期或手术方式（开放手术与机器人手术）方面没有差异。阿哌沙班组和依诺肝素组之间的主要出血事件发生率没有统计学上的显着差异（1 名患者 [0.5%] vs 1 名患者 [0.5%]；比值比 [OR]，1.04；95% CI，0.07-16.76 ；P > .99），临床相关的非大出血事件（12 名患者 [5.4%] vs 19 名患者 [9.7%]；OR，1.88；95% CI，0.87-4.1；P = .11），静脉血栓栓塞事件（2患者 [1.0%] vs 3 名患者 [1.5%]；OR，1.57；95% CI，0.26-9.50；P = .68），组间不良事件、药物依从性或生活质量。阿哌沙班组的参与者对于服药便利性的满意度显着更高（186 名患者 [98.9%] 对比 110 名患者 [58.8%]；OR，0.06；95% CI，0.01-0.25；P < .001）与服药相关的疼痛（4 名患者 [2.1%] vs 92 名患者 [49.2%]；OR，9.20；95% CI，2.67-31.82；P < .001）。
结论和相关性： 这些研究结果表明，口服阿哌沙班是一种潜在安全、疼痛较少且更易于服用的皮下注射依诺肝素替代品，用于妇科癌症术后血栓预防。假设阿哌沙班预防静脉血栓栓塞事件的功效是等效的。
试验注册： ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02366871。
介绍
妇科癌症（子宫癌、卵巢癌、宫颈癌和外阴癌）每年影响美国大约 10 万名女性。几乎所有妇科癌症（早期和晚期）的护理标准仍然是积极的减瘤手术，切除所有可见的疾病。 手术切除微小病变的程度仍然是与总生存率最显着相关的因素，尤其是卵巢癌。
尽管具体手术因疾病部位而异，但几乎所有手术都包括子宫切除术、附件切除术、淋巴组织切除术（盆腔和主动脉旁）、腹膜活检和大网膜切除术。这些减瘤手术通常具有侵略性，需要延长手术时间，并且患者不能移动且处于截石位。 平均而言，卵巢癌减瘤手术可能需要长达 5 小时才能完成。 此外，妇科癌症患者往往存在进一步导致手术发病的危险因素， 例如肥胖、代谢综合征（例如糖尿病、高血压和葡萄糖不耐受）和久坐的生活方式。
静脉血栓栓塞（VTE），包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），仍然是接受妇科癌症手术的女性最致命的并发症之一。由于盆腔内生长的妇科肿瘤涉及与下肢血管直接接触的淋巴引流，因此与其他癌症相比，患有妇科癌症的女性的 VTE 发生率明显更高。 据报道，未经治疗的女性妇科癌症后 DVT 发生率高达 26%，术后 PE 发生率高达 9%。 肺栓塞与死亡率相关，患有这种并发症的患者死亡率可能高达 18% 至 20%。 此外，考虑到经常涉及的解剖范围，妇科手术后存在大出血的风险。
VTE 并发症给医疗保健系统带来的成本相当高， 因为这些患者需要长期抗凝治疗和治疗后 6 个月的监测。 如果发生第二次 DVT 或 PE，通常需要终身抗凝治疗。 抗凝治疗时间的延长增加了医疗保健系统的财务和资源压力，因为这些女性需要进行额外的监测和成像，以确保 VTE 不会恶化。美国临床肿瘤学会制定了肿瘤患者术后 VTE 预防指南，以减轻这些并发症的医疗负担。这些已通过 CHEST 2016 指南的采用得到进一步验证，包括术前使用肝素、手术期间顺序加压装置以及使用肝素和低分子量肝素进行术后 DVT 预防。 目前的建议包括术后 28 天使用低分子肝素（依诺肝素 40 mg，每天皮下注射）进行预防。
由于多种原因，皮下注射低分子肝素的使用尚未被证明是理想的。尽管该药物与降低静脉血栓栓塞有关， 但其使用仍受到质疑。 与使用低分子量肝素相关的常见患者 抱怨包括注射部位反应、自身注射疼痛、瘀伤、出血、恶心、呕吐和费用。 尽管妇科癌症女性门诊术后血栓预防的依从率尚未阐明，但骨科文献的数据表明，依从率仅为约 60%。由于门诊预防中使用依诺肝素的依从性较差，因此更具成本效益且更易于使用的药物可能会影响 VTE 结局。口服抗凝治疗可以消除与皮下给药途径相关的许多负面影响。
阿哌沙班是一种口服 Xa 因子拮抗剂，已被研究用于预防接受髋关节和膝关节置换手术的患者的 VTE。 与依诺肝素和安慰剂相比，阿哌沙班的安全性和有效性已被证明可用于手术患者和 VTE 复发患者的预防。还对门诊环境中的高危癌症患者（约 2%）进行了评估。 然而，据我们所知，阿哌沙班尚未在接受剖腹手术的腹部手术患者或妇科癌症患者中进行 VTE 预防研究。鉴于妇科癌症患者术后 VTE 的风险状况相似，本次调查的目的是确定在接受疑似妇科癌症手术的女性中使用阿哌沙班的安全性（即大出血率和临床相关非大出血 [CRNM] 出血率）癌症。次要目标包括评估预防 VTE 的功效。
讨论
对于接受妇科癌症手术的女性来说，与皮下注射依诺肝素相比，口服阿哌沙班是一种潜在安全的出血替代方案。 该随机临床试验的两组之间的主要出血事件或 CRNM 出血事件没有显着差异。两种治疗方式之间的依从率和不良事件似乎相似， 服用阿哌沙班的参与者的满意度显着提高。 尽管这项研究对于预防 VTE 的效力不足，但阿哌沙班组的发生率略低，但差异并不显着。这一发现表明，这种方式可以有效预防 VTE，并且对患有妇科癌症的高危女性进行了更大的样本量研究。自这项研究开始以来，一项回顾性研究28报告称，与微创手术相关的 VTE 发生率较低。 此外，据我们所知，这项研究代表了第一个前瞻性试验，其中口服 Xa 因子*制剂抑**阿哌沙班安全用于接受剖腹手术的患者。鉴于需要在各种疾病部位（例如胰腺或结肠）进行大腹部切口的癌症手术的数量，这些数据可以考虑用于需要广泛腹部减瘤的其他疾病部位。
先前的研究表明，接受妇科癌症减瘤手术的女性需要抗凝治疗。 目前降低 VTE 风险的建议包括皮下注射依诺肝素 28 天，但由于注射部位疼痛和瘀伤以及成本，这些建议遇到了依从性问题。 鉴于 VTE 在该患者群体中具有潜在的致命性，有效且方便的预防对于减轻这一负担至关重要。 我们的研究结果表明，即使适当使用抗凝药物，VTE 风险仍然是一个令人担忧的问题，并且应在术后 28 天内予以考虑。
优点和局限性
这项研究有几个优点。首先，随机化可以大幅减少潜在偏差，并在两种干预措施之间实现适当的平衡。两组患者的疾病部位、合并症、真实癌症诊断和中位体重指数的数量相同。参与者还接受了各种外科手术，从而增加了数据的广泛适用性。阿哌沙班组的满意度明显更高，患者表示易用性是依从性的主要因素。
值得注意的是，本研究中 83.7% 的注射剂依从率高于之前针对接受骨科手术的患者进行的观察性研究中报道的 60% 的依从率。 在本研究中，阿哌沙班的依从率为84.8%。参与临床试验本身可能会增加依从性的可能性。 此外，这项研究中的患者在术后接受了两周的亲自随访，而不是通过电话随访，并且可能因严重疾病而更愿意坚持服药。我们假设现实世界中的依从率将反映我们对服用药物的满意度，并且与服用依诺肝素的患者已知的现实世界依从率相比，服用口服药物的患者可能具有更高的现实世界依从率每天短期内。
这项研究的局限性包括研究人群的 VTE 和出血率低于预期，这可能与主要结局的影响程度有关。或者，低于预期的 VTE 率可能归因于该受控环境中的高合规率，并且可能难以代表现实世界的 VTE 率。此外，这项研究的目的是评估出血的安全性结果，尽管数据表明阿哌沙班是有效的，但必须进行真正的随机非劣效性试验来证实这些发现。这项研究的局限性还在于，由于两种截然不同的研究药物给药方法，我们无法在不损害患者最小且合理的风险的情况下有效地使患者对研究药物失明。
结论
这些研究结果表明，口服阿哌沙班是皮下注射依诺肝素的一种安全的潜在替代品，用于预防接受妇科癌症手术的女性的血栓形成。阿哌沙班组的满意度测量明显更好，并且在本试验的受控环境中两种方式的依从率相似。外科医生应继续对高危肿瘤外科患者进行适当的术后 VTE 预防，以帮助预防这种潜在的危及生命的结果，并可酌情考虑血栓预防方案的安全性。
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