不同阶段的肝细胞肝癌（HCC），需要考虑患者的疾病情况，选择最合适的治疗方式，才能在达到治疗效果的同时，降低对肝功能的损害，最大可能的提高患者的生存。
肝细胞肝癌概述
肝细胞肝癌在全球范围内是一种高发病率、高死亡率的原发性肝癌，近二十年来，HCC的发病率和死亡率都在不断的增长。
根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）在2020年发布的全球最新癌症负担数据，我国肝癌的新发病例数为41万例，死亡病例数高达39万例，严重危害国人健康。
由于在 不同地理区域人群基因突变所引起的遗传学差异，不同地区肝癌在流行病学方面也存在着一定的差异， 这种差异在西方人群和亚洲人群中更为突出。
与欧洲和北美国家相比，肝癌的发病率在亚洲国家更高，例如中国、东南亚。其中一个非常关键的流行病学区别是，HCC在大多数亚洲国家发病主要起源于乙型肝炎病毒（HBV）感染，而在日本和西方国家，丙型肝炎病毒感染是HCC发生的主要危险因素。
由于HBV相关的HCC患者可能伴有或不伴有肝硬化的发生，因此在亚洲的HCC患者中，非肝硬化HCC患者的比例会更高一点 。除此之外，由于很多亚洲以及发展中国家缺少全国性的HCC检测
项目，患者在疾病诊断时往往已经发展为晚期肝癌，即使是中期肝癌但肿瘤的体积会更大。由于以上差异的存在，不同地区肝癌的分期与治疗也存在着一定的差异。
肝癌的分期及治疗
为了 对肝癌患者进行预后评价以及选择最恰当的治疗方式，建立一个分期系统是必不可少的。
根据欧洲肝病研究协会（EASL）2018年版肝细胞肝癌临床实践指南，推荐欧洲的BCLC分期作为HCC患者进行临床治疗的依据。
由于HCC患者的生存不仅受肿瘤情况的影响，而且如果患者同时存在肝硬化，那么患者的生存也会降低。
BCLC分期主要从肿瘤情况（包括肿瘤负荷、有无血管侵犯、有无淋巴结转移、有无远处转移）、肝功能情况（包括胆红素、门脉高压、肝功能储备）以及患者的体能状态这三个方面，将HCC患者分为以下几期。
1） 极早期HCC(BCLC-0期)是指单个肿瘤且肿瘤直径<2厘米，无血管侵犯或卫星病灶 ，健康状况良好(ECOG评分为0分)以及患者具有良好的肝功能(Child-Pugh*级A**)。
对于这部分患者，指南强调射频消融可作为一线治疗选择。 一项纳入17项研究的系统综述和荟萃分析（共包括3996经切除治疗的患者和4424经射频消融治疗的患者）通过马尔科夫模型对BCLC-0期患者进行了相关成本效益分析，发现射频消融以较低的成本提供了相仿的预期寿命。
除此之外，有几项队列研究报告了BCLC-0期患者经射频消融治疗后，5年生存率超过70%。而手术切除的唯一优点是可以通过病理实现早期复发风险的评估(微血管侵犯、低分化或存在卫星病灶)。
2） 早期HCC（BCLC-A期）是指肿瘤数目为单个，且肿瘤直径满足＞2厘米的条件，如果是多个肿瘤，那么肿瘤数目需要满足不超过3个的条件 ，同时肿瘤大小不超过3厘米，健康状况良好(ECOG评分为0分)且肝功能储备良好。
早期肝癌患者如果条件允许，可以进行肝移植、切除等根治性治疗，使患者的生存可以得到一定的改善。
对于单个肿瘤进行切除治疗的患者，无门脉高压（门脉压力≤10mmHg)并且胆红素水平正常是影响患者生存的关键预后因素。
对于进行局部消融治疗的患者，肝功能*级A**则是影响患者生存的预后因素。根据肿瘤直径的不同及肿瘤数目进行区分， 不同肿瘤负荷的肝癌患者生存存在着较大的差异，与HCC相关的肿瘤负荷变量(单个肿瘤≤5厘米或3个肿瘤且≤3厘米)已经明确地被认为是肝移植的预后因素。
3） 中期HCC（BCLC-B期）是指有多个肿瘤且不伴有血管侵犯或肝外转移。 两项随机对照研究及一项荟萃分析表明，这部分患者经过TACE治疗，可获得良好的生存效益，因此TACE被推荐为一线治疗。
同时有几项队列研究表明，经过选择的符合TACE治疗标准的“理想人群”，经TACE治疗后中位生存时间可达大约40个月。
由于中期肝癌是一个很广泛的定义，包含了不同肿瘤负荷及不同肝功能水平的患者，生存存在着非常大的异质性。
对于没有血管侵犯或肝外转移的患者，但肿瘤数目较多且同时累及肝脏左叶和右叶，引起与肿瘤相关的症状 ，则这部分本应归为中期的患者由于生存较差，应被归为晚期或者终末期。
3） 晚期HCC（BCLC-C期）是指患者伴有癌症相关症状（体能评分为1分或者2分，有症状的肿瘤），晚期肝癌由于癌症进展或肿瘤自身侵袭性较强，往往会出现血管侵犯，甚至会出现肝外转移， 因此这部分患者的生存较差，仅为6-8个月。晚期肝癌患者经过索拉非尼治疗可提高患者生存，因此指南推荐其作为晚期肝癌患者的一线治疗。
一项3期非劣效性研究——REFLECT研究表明，接受仑伐替尼治疗的患者中位生存时间和接受索拉非尼治疗的患者中位生存时间持平，因此指南增加了仑伐替尼为替代的一线药物。
5）终末期HCC（BCLC-D期）是指体能过差(ECOG评分3-4分)或肝功能过差（Child-pughC），这部分患者病情较为危重， 中位生存时间仅为3-4个月。
由于东西方HCC的人口学差异，不同地区也存在着更适合于当地人群应用的分期系统。其中香港肝癌分期（HKLC）和欧洲的BCLC分期相比，更适合于亚洲人群的使用。
这项研究共纳入了3856名HCC患者，通过对这些患者的数据进行分析，用新建立的HKLC分期系统，能够更好的预测患者的总体生存率。
更重要的是， HKLC分期确定了一组人群，这个人群是BCLC分期中期或者晚期中的一个亚组，与接受TACE治疗的BCLC中期患者（5年生存率为18.7％）相比 ，这组人群经过根治性治疗，5年生存率会更高可达到52.1％，且在这部分人群中，HKLC分期与BCLC分期相比，同样具有较好的预测能力。
TACE治疗的应用
一、TACE治疗人群选择
TACE目前是针对不可切除肝细胞肝癌应用最为广泛的一种治疗，被指南推荐为BCLCB期肝癌患者的一线治疗方法。
TACE治疗的选择应考虑患者的肿瘤负荷、潜在的肝脏疾病以及全身的体能状况 。如果患者的体能状况较差（ECOG评分≥2分）或者伴有严重的肝脏障碍（Child-pughC级或Child-pughB级失代偿性肝硬化）。
那么TACE治疗是不适用于此部分患者的，对于肝功能不好的患者，例如胆红素＞2mg/dl且肿瘤体积超过肝脏总体积的一半，会增加TACE术后的肝脏失代偿。
由于BCLC分期中期肝癌患者具有很大的异质性，其中一个亚组被选择出来认为是最能从TACE治疗中获益的群体。 这个亚组的人群是指没有血管侵犯、没有肝外转移，Child-pugh分级小于等于B7的单个或多个肿瘤的患者。
在这部分人群中，经TACE治疗后中位生存时间可达40-50个月。因此，如果TACE应用正确， 选择合适的人群，那么可以对HCC患者产生一定的生存效益和良好的应答 ，同时保证避免对患者肝功能储备产生不良的影响。
二、TACE治疗的并发症和禁忌症
在一项纳入了27497例经TACE治疗患者的系统综述中，有15351例患者发生了关于TACE相关的不良反应， 其中最常见的不良反应是栓塞后综合征， 主要包括肝酶的异常，这部分不良反应占到了18.1％，除此之外还有发热，腹痛等。
最近有研究表明， TACE治疗后栓塞综合征的发生可以通过短期应用类固醇来降低， 但是这项预防措施还需要进一步的外部验证，并需要更长的随访时间以及更大样本的研究人群来明确这项措施对肿瘤结局的影响，从而使其能够得到充分地认可。
其它不良反应还包括血液系统/骨髓毒性，其发生率为13.5％。在报道的34137例患者中，总共有214例患者死亡，急性肝功能衰竭是最常见的死亡原因。
然而在所有的HCC患者中，与TACE治疗相关的死亡率是低于百分之一的。 已经有几项研究表明患者经过TACE治疗后，尤其是不经选择的TACE患者或者进行多次治疗的TACE患者，会出现急性肝功能障碍。
有一项回顾性研究发现，在伴有肝功能障碍的难治性疾病的患者中，如果继续接受TACE治疗，中位生存时间仅为17个月，明显低于将治疗方案调整为索拉非尼治疗的患者（中位生存时间为29.8个月）。
另外一项回顾性研究发现，对于难治性HCC患者与进行索拉非尼治疗相比， 重复性的TACE治疗可能与患者肝功能Child-pugh评分明显上升有关， 这一结果表明重复性的TACE可能会导致患者肝功能的恶化。
以上的研究数据表明，HCC患者治疗策略应及时的切换为索拉非尼治疗可以防止不恰当的TACE治疗引起的肝功能恶化，这对后续进行索拉非尼治疗的安全性也是至关重要的。
尽管有研究报道索拉非尼治疗的患者伴有肝功能障碍，但与安慰剂组相比发生率并没有明显的上升。而且在停药后，这种肝功能的损害也是可逆的。 对于HCC患者，不管采取哪种治疗策略都必须要尽可能的保护肝脏功能。
TACE的禁忌症主要包括肝硬化失代偿，门静脉血流量严重减少（急性或慢性的门静脉血栓形成），以及技术原因所导致的禁忌症，例如患者存在不可治疗的动静脉瘘，有肠道吻合或者胆道支架等。
同样的，东西方国家在TACE治疗的禁忌症上也存在一定的差异。 欧洲的指南将HCC伴有大血管的侵犯列为TACE治疗的禁忌症， 而APASL指南指出在亚洲国家，TACE常被应用于伴有大血管侵犯的患者，尽管这项措施没有有效的科学证据支持。
而日本肝病协会指南认为，对于有血管侵犯但是肝功能为Child-pugh*级A**的患者，可以考虑进行TACE治疗。
三、TACE治疗的联合应用
经肝动脉化疗栓塞术（TACE）被广泛应用于中期以外的HCC患者，在各个时期的肝癌患者的治疗中发挥着重要作用。
对于早期HCC患者，如果不能从指南所推荐的治疗方式中获益，那么可以选择TACE治疗。 目前已有几项研究表明对于不适合进行外科手术或者经皮消融的早期患者，接受TACE治疗可以获得较高的应答率和较好的结局。
在一些研究中，纳入的经TACE治疗患者中，有超过40％的患者是单个肿瘤，这部分患者按照分期应该属于早期患者。 TACE无论是作为新辅助治疗还是作为肝移植治疗前的桥接治疗，其发挥的作用已经被广泛接受。
在不同的地区，HCC患者等待肝移植的时间从35天到215天不等，但在大部分地区，在等待肝移植的过程中，治疗是强制性的。
研究发现经TACE治疗的等待肝移植的患者，有3％到13％的患者被从肝移植名单上清除，而这一比例与历史数据的预期相比是降低的。此外， TACE已经被证明可以降低HCC患者肝移植术后的复发率，提高移植术后的整体生存率 ，特别是对肝移植名单上时间超过6-12个月的HCC患者。
对于符合米兰标准的患者，有研究表明大约有27％-57％的患者经TACE治疗后可以实现肿瘤的完全坏死。而对于早期肝癌进行外科切除的患者，对于肿瘤直径过大（≥10cm）的HCC患者，有研究表明术前TACE可改善患者的预后；
除此之外，对于经切除治疗后有早期复发风险的患者，例如术前肝癌破裂、肿瘤直径大于五厘米、术后病理发现伴有微血管的侵犯、组织分化较差或者切缘阳性的高危复发因素， 肝癌切除术后在规范化抗病毒治疗、保护肝功能等治疗的基础上， 通过TACE治疗可以及时发现切除手术残存的病灶以及术后复发的病灶，可以降低术后复发率，提高患者无复发生存和总生存时间，取得较好的生存获益。
TACE联合射频治疗：
2012年，有一项随机对照试验将单个肿瘤且直径不超过5厘米的患者进行单纯射频治疗和TACE联合射频治疗进行了对比， 结果发现联合治疗组1年、3年、5年的生存率为94％、69％、46％，高于单纯射频治疗组（1年、3年、5年的生存率为82％、47％、36％）。
而在2013年另外一项研究中，纳入了中国的单个肿瘤且肿瘤直径小于7厘米的患者或者肿瘤数目不超过三个且最大直径不超过3厘米的HCC患者189例，研究结果表明联合治疗组的总生存和无复发生存明显优于单纯射频治疗组。
对于有手术并发症风险或者由于肿瘤位置而使得切除手术较难进行或无法进行，TACE联合射频是一项不错的选择。除此之外， 一项韩国的回顾性研究发现，对于单个肿瘤且肿瘤直径在2-3厘米的患者中，TACE联合射频治疗组与单纯外科手术组的长期治疗结果并无明显差别。
TACE联合系统治疗：
由于TACE治疗会引起急性缺氧，导致VEGF因子上调， 从而有助于肿瘤血管的重建和局部的复发，因此将TACE治疗和络氨酸激酶*制剂抑**结合， 可以抑制肿瘤血管的重建以及肿瘤的增值。
而将TACE和抗血管生成药物结合，可以控制中期肝癌肿瘤的进展，从而提高患者的生存。
有两项随机对照研究将单纯TACE治疗与TACE联合索拉非尼治疗进行了比较，结果并没有发现联合治疗的临床益处。
通过甲胎蛋白水平的不同，对Up-to-seven标准进行了调整，包括以下3种情况：
(a)如果甲胎蛋白水平<200ng/mL,则移植前肿瘤负荷（肿瘤数目与最大肿瘤直径之和）应符合Up-to-seven标准；
b) 如果甲胎蛋白水平在200-400ng/mL之间，则移植前肿瘤负荷应符合Up-to-five标准；
c)如果甲胎蛋白水平在400-1000ng/mL之间，则移植前肿瘤负荷应符合Up-to-four标准。
在不同水平的甲胎蛋白患者中， 符合标准与超出标准外的5年总体生存率分别为79.7%vs51.2%(胎蛋白水平<200ng/mL)、93.5%vs55.6%(甲胎蛋白水平200-400ng/mL之间)和89.6%vs46.8%（甲胎蛋白水平在400-1000ng/mL之间）。
通过计算各模型的c指数对各个模型进行了比较，结果发现地铁票2.0版的C指数高于米兰标准、AFP模型、UCSF标准和Up-to-seven标准。尽管地铁票2.0版在亚洲队列中进行了验证，但是地铁票2.0版与MC相比，是否能更好的区别低风险组和高风险组的复发还需要进一步探究。
1)在甲胎蛋白水平较低、肝功能良好的HCC合并门静脉癌栓患者中，TACE是安全有效的。肿瘤直径， 肿瘤数目为筛选合适的行TACE治疗提供了可靠依据。现有的原发性肝癌TACE治疗的预后评价模型中，“6and12”模型具有较好的预测能力。
2)在“6and12”模型的基础上，纳入甲胎蛋白这一生物学标志物新建立的模型使得模型的预测性能得到提高，更好的指导临床决策。根据肿瘤负荷和甲胎蛋白水平，新建模型实现了对TACE理想人群的个体化预测。
3)在理想TACE人群中，甲胎蛋白的预后作用与肿瘤负荷相关。在低肿瘤负荷组，甲胎蛋白无预后意义，在中高肿瘤负荷组，甲胎蛋白发挥着更重要的预后作用。
结合甲胎蛋白和肿瘤负荷进行危险分层，能更加科学的指导临床决策。
