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慢性肾脏病（Chronickidneydisease，CKD）是在各种慢性肾脏疾病基础上缓慢发生的肾功能减退直至衰竭的临床常见病。
约有10％～16％的成年人患有不同程度的CKD，其发病率逐年上升，已逐渐成为全球性健康问题。 从临床角度出发，CKD是由诸多因素引起肾功能逐步恶化的治疗难度较大的疾病。目前的治疗方法主要为积极治疗原发病、控制相关危险因素以及延缓疾病的进展。
目前关于透析患者睡眠质量的相关研究相对较多， 而针对非透析CKD患者的睡眠障碍患病率和相关因素的研究较少。高血压，糖尿病和心血管疾病是CKD的主要危险因素，而睡眠障碍对这些危险因素均会产生不良影响。
故睡眠障碍进而可能会影响CKD患者的肾功能，导致肾功能的下降，甚至发展为终末期肾病（ESRD）。迄今为止已有大量关于氢气治疗的报道， 其治疗效果已在数十种疾病模型中得到验证，临床方面更有超过40篇氢气相关的研究发表。
有确切文献报道的疾病模型有十余种，包括各种器官和组织的缺血再灌注、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、视网膜病变等。这些研究证明了氢气的安全有效性，氢气对人体的不良作用到目前为止尚未发现， 并且氢氧混合气体治疗新冠病毒已写进第七版新型冠状病毒诊疗方案中。
这些研究也为本临床研究提供了理论支持和参考。氢气应用的手段包括氢气吸入、氢水饮用、含氢溶液静脉注射或局部使用以及含氢透析液透析等。氢气是自然界分子量最小的气体，制取十分方便， 可直接经呼吸道吸入肺部，在肺泡处经过气体交换，随血液循环到达全身各处进一步发挥作用。
因此在氢气医学研究领域中吸入氢气是最早出现的治疗方式。 选择性抗氧化作用是氢气最根本的作用，而在缺血再灌注损伤疾病中，氧自由基的产生是重要病因。研究发现低浓度氢气的吸入可以通过选择性抗氧化作用改善脑、心脏、肝脏、肺及肠道等器官的缺血再灌注损伤。
在肾脏病领域，相关研究发现富氢血液透析溶液能够有效降低血液透析过程中患者血液的氧化应激水平，且患者的营养状况及白蛋白水平均得到改善。 进一步研究发现富氢血液透析相比常规血液透析，能降低终点事件发生率，改善患者预后。
在腹膜透析实验大鼠模型中，针对腹膜透析相关的腹膜纤维化，含氢腹膜透析液可起到有效地预防作用。 同时有个案报道表明含氢饱和透析液成功治疗因长期腹膜透析而引起的包裹性腹膜硬化症。在氢气治疗大鼠急性肾损伤（CIAKI）模型中，大鼠肌酐清除率升高。
肾脏病理分析显示，氢气吸入可改善蛋白铸型和肾小管坏死的形成。分析表明，吸入氢气可以显著减少受损肾脏的肾细胞凋亡， 降低Caspase3的表达，以及氧化应激标记8-羟基脱氧鸟苷的表达。最终结果证实氢气吸入可通过减轻肾细胞凋亡和氧化应激，改善CIAKI的严重程度。
我们把含有未成对电子的原子、原子团或分子称为自由基，包括·OH、O2-等。自由基是能量代谢的基础，是维持机体活力的必要物质， 同时部分自由基也是细胞内信号传导的重要分子，但自由基的异常增多会造成机体细胞的损伤。
通常状态下，机体内自由基的产生和被清除维持在动态平衡的状态。氧化应激（oxidativestress，OS）的产生是由于机体内氧化还原反应的动态平衡被打破所造成的。 通常发生于氧化反应增强或抗氧化能力减弱时，动态平衡的天平向着氧化损伤的一边倾斜。
当体内绝大部分的自由基为氧自由基（reactiveoxygenspecies，ROS）时，可造成蛋白、脂质、DNA、RNA以及细胞形态的氧化损伤，进而可能会导致生理机能紊乱。 近年来国内外研究逐渐发现氢气在预防和治疗应用中具有作为抗氧化剂的潜力。
氢气可选择性中和强氧化性的·OH、ONOO-等ROS，而不影响其他介导正常生理过程的ROS，如O2-、H2O2等，从而发挥保护细胞的作用。 Ohsawa团队建立了因缺血-再灌注（ischemiareperfusion，I/R）引起脑部严重氧化应激损伤的大鼠模型，并给予大鼠2%浓度的氢气吸入治疗。
最终结果为大鼠脑部毒性大的氧自由基如·OH和ONOO-活力降低，而其他毒性低的正常氧自由基没有受到影响， 大鼠脑部氧化应激水平明显降低，I/R损伤得到缓解。由此得出结论，选择性抗氧化作用是氢气治疗脑I/R损伤的基础。氢气吸入同时可用于小鼠肝脏缺血再灌注损伤的治疗。
在通过夹闭肝左叶和左中叶血供建立的大鼠肝I/R模型中，Fukuda团队给予大鼠吸入1%～4%浓度的氢气。 实验结果显示大鼠血清中的丙二醛和谷丙转氨酶均有所下降，肝细胞的凋亡得到有效抑制。
将离体心脏放入100%氢气的环境中40min，结果表明氢气可以在闭塞梗死相关动脉的冠状动脉血流重建之前， 迅速扩散到缺血心肌中，减小心肌梗死坏死的面积而不改变血流动力学参数，从而防止有害的心室重构，促进心室功能的恢复。
因此，吸入H2气体有望减轻冠状动脉再通的缺血再灌注损伤。通过建立大鼠肠缺血再灌注损伤模型观察富氢生理盐水对肠缺血/再灌注损伤的影响。 I/R损伤后血清DAO活性、TNF-α、IL-1濵和IL-6水平、组织MDA、蛋白羰基和MPO活性均显著升高。富氢生理盐水减少了这些标记物并减轻了形态学肠损伤。
短暂的眼压升高（IOP）引起的视网膜缺血再灌注（I/R）损伤可通过产生活性氧引起神经元损伤。 通过滴入饱和含氢水于眼球表面，发现视网膜损伤引起的脂质过氧化和DNA的氧化反应得以缓解，而且炎症细胞的激活得到抑制。因此，含氢滴眼液是治疗急性视网膜I/R损伤的一种非常有效的神经保护和抗氧化治疗方法。
研究者通过注射6-OHDA于纹状体内建立了帕金森大鼠模型，在立体定位前后分别给予半饱和富氢水，观察其对大鼠帕金森病的疗效。 实验结果表明，氢气可以通过缓解6-OHDA引起的氧化应激损伤来保护多巴胺能神经元，从而减少多巴胺能细胞的损失，阻止了黑质变性的发展。
因此，氢水有可能延缓帕金森病的发展。氢气可通过两个途径发挥抗氧化作用，一是直接与自由基发生中和反应； 二是间接地作用于抗氧化系统，增加抗氧化酶的活性发挥抗氧化作用，保护机体免于氧化应激所致的损伤。这些抗氧化酶包括超氧化歧化酶（SOD）、髓过氧化物酶（MPO）、过氧化氢酶等。
研究表明，氢气调控抗氧化酶的活性与表达水平的机制可能是通过转录因子核因子E2相关因子（Nrf2）信号通路而达成。 Nrf2可通过调控抗氧化酶的表达，影响机体的氧化应激水平，是机体内十分重要的抗氧化应激转录因子。
同样在海水灌注导致的兔急性肺损伤模型中，氢气通过激活了Nrf2通路发挥了治疗作用， 使得Nrf2和HO-1的表达被显著激活，caspase-3表达被抑制。炎症是多种疾病发生的共同病理过程，可通过促进机体免疫系统的过度激活以及炎症因子的大量释放等途径造成机体的损伤。
最新研究表明具有抗氧化作用的氢分子可以有效抑制炎症因子的生成以及促进抗炎因子的释放。 在小肠移植（SITX）中常因缺血/再灌注（I/R）损伤引起并发症，包括呼吸困难、炎症和器官衰竭。氢处理可导致胃肠道转运明显改善，以及改善空肠平滑肌收缩反应。
移植诱导的炎症介质CCR2、IL-1B、IL-6和TNF-α的上调可受到氢的缓解。氢还可显著降低了脂质过氧化作用， 与在空气处理的移植物中的组织丙二醛水平升高相比，显示出抗氧化作用。在受者肺中，氢处理也导致炎症性mRNA的电磁反应的减轻和中性粒细胞显著减少。
氢吸入可显著改善肠道移植损伤，并通过其抗氧化作用防止远处器官炎症。 围手术期氢气管理可能是肠I/R损伤的一种有效和临床适用的治疗策略。脓毒症的特征是对感染有严重的炎症反应。氢气可以改善脓毒症小鼠和大鼠的存活和器官损伤。
氢气的抗炎症反应的作用可能是通过核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）和Nrf2/HO-1信号通路进行调控。 在局部心肌I/R大鼠模型的研究中，zhang团队尝试利用含氢生理盐水减轻大鼠心肌局部I/R损伤，最终通过测定梗死面积、心肌功能、炎症反应，得出了肯定的结论。
该实验表明针对大鼠心肌局部I/R损伤，氢水可以降低ICAM-1浓度，抑制炎症细胞活性，降低炎症反应中的氧自由基ONOO-的含量， 减轻白细胞与受损心肌层的黏附程度，从而发挥心肌保护反应。
同时，大鼠体内TNF-α、IL-1b、3-硝基酪氨酸以及多核中性粒细胞数量等炎症反应指标在含氢生理盐水治疗后均得到降低。 2%浓度氢气的吸入可显著降低缺血再灌注引起的肝损伤。可测得氢气吸入的大鼠血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）减少，细胞因子表达减少。
包括IL-6、TNF-α、早期生长反应蛋白1（Egr-1）和IL-1β和形态学损坏减轻。 进一步研究表明肝移植前2%氢气吸入可以通过NF-κB信号通路的激活降低炎性因子的表达，包括IL-6、TNF-α和IL-1β，进而对缺血再灌注肝损伤起到保护作用。
通过建立急性坏死性胰腺炎（ANP）诱导的急性肝损伤（AHI）的模型，测定血清脂酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶，得出富氢生理盐水可减轻肝功能损害。 测定肝脏超氧化物歧化酶和丙二醛水平显示富氢生理盐水对氧化应激的减轻作用。
通过肝组织中P-P38、P-JNK、P-ERK、Caspase-3、Caspase-9、NF-κB、TNF-α的细胞和分子分析表明， 富氢生理盐水通过抑制细胞凋亡和JNK和P38磷酸化以及NF-κB活化而减轻ANP诱导的AHI。氧化应激（Oxidativestress,OS）的含义是指机体内活性氧的生成能力增加或清除能力降低所致的氧化与抗氧化作用失衡的一种状态。
机体存在着两种抗氧化系统，一类是酶抗氧化系统，包括超氧化物歧化酶(SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）等； 另一类是非酶抗氧化系统，如维生素C、谷胱甘肽等。过量的活性氧可导致分子、细胞和机体的损伤。
CKD与OS紧密相关，OS在CKD多种并发症的发生发展中起着至关重要的作用，如心血管事件（CVD）、促红细胞生成素(EPO)抵抗及炎症等。 作为影响患者病死率和生存质量的重要因素，OS在CKD患者体内普遍存在。CKD患者体内内环境改变、毒素蓄积、钙磷镁代谢紊乱、感染及营养不良等多种因素可能与OS状态的形成有关。
SOD和GSH-Px是酶促抗氧化系统中的重要成员。OS状态可导致机体对脂肪和蛋白质的氧化修饰作用增强，导致SOD、GSH-Px水平下降。SOD、GSH-Px是体内重要的抗氧化酶，其含量高低代表着机体清除自由基抗氧化的能力。 8-OHDG是敏感的DNA氧化损害标志物，因一个氢氧基接在鸟嘌呤的第8个碳上而形成。
早在1984年就有报道显示8-OHDG的生成是由氧化应激产生的羟自由基所诱导。Schoming等人在2000年首先提出微炎症状态这一概念， 它是指患者存在持续低水平炎症状态，但并没有出现病原微生物局部或全身感染的临床表现。
微炎症状态可表现为全身炎性标志物（蛋白或细胞因子）升高。近年不少研究发现，CKD患者普遍存在着微炎症状态。 微炎症状态在CKD进展中具有重要作用，是导致CKD患者肾功能损害及引起相关严重并发症的重要原因。
因此，积极减轻乃至控制CKD微炎症反应对延缓CKD的进展、减少CKD相关并发症具有十分重要的意义。 综上所述，CKD患者存在明显的0S和微炎症状态，而如前言所述氢气恰好拥有着良好的选择性抗氧化和抗炎症作用，可清除氧自由基、提高抗氧化活性、减轻氧化作用所致的肾脏损伤。
本部分探究了氢气吸入与CKD患者氧化应激指标及炎症因子的相关性，结果发现氢气吸入可以升高CKD患者血清及尿液中SOD、GSH-PX活力，降低血清及尿液8-OHDG水平， 同时可以降低血清TNF-a、IL-6的表达，从而改善CKD氧化应激及微炎症状态，因此具有非常重要的临床意义。
这也为第二部分研究中氢气吸气改善CKD患者肾脏功能及睡眠生活质量提供了机制方面的有效解释。同时也证实了氢气可以在一定程度上缓解CKD患者的OS及微炎症状态，氢气吸入可能是CKD患者抗氧化、抗炎症治疗的一种较为有效的方法，应用前景十分可观。
