阿司匹林（aspirin），又称乙酰水杨酸，自19世纪末问世以来由于其被发现具有广泛作用而获得“万金油”美誉。虽然有些夸张，但是不可否认，作为最常见的解热镇痛药之一，阿司匹林在治疗疼痛、发热、头痛、急性轻伤以及某些慢性疾病如关节炎等方面发挥着重要作用；鉴于其抑制血小板聚集的作用，低剂量阿司匹林在一些预防心脏病、脑卒中的策略中也具有重要地位；越来越多的研究发现，阿司匹林在肿瘤领域似乎也占据一席之地。
那么，关于阿司匹林在消化肿瘤领域的研究进展您关注到了哪些？阿司匹林临床使用的主要推荐和适应证以及注意事项，您了解吗？下面让我们看一看吧。
阿司匹林在结直肠癌中的抗肿瘤作用再添新证
越来越多的证据表明，阿司匹林在结直肠癌（CRC）中具有抗肿瘤作用。近日，发表于Carcinogenesis的一项在体动物实验表明，每日服用阿司匹林可降低肿瘤生长，抑制结直肠癌复发[1]。
本研究中，美国希望之城综合癌症中心贝克曼研究所分子诊断学和实验治疗学Ajay Goel及其同事在四种结直肠癌细胞系中测试了三种不同剂量的阿司匹林，包括微卫星不稳定性肿瘤和PIK3CA基因突变的肿瘤，而PIK3CA基因突变与子宫内膜癌、结肠癌和侵袭性乳腺癌的风险增加有关。
研究人员将432只鼠分为4组：对照组、小剂量阿司匹林组（15 mg/kg）、中剂量阿司匹林组（50 mg/kg）和大剂量阿司匹林组（100 mg/kg）——相当于人类的100 mg、300 mg和600 mg，分别在第3天、第5天、第7天、第9天和第11天对各组小鼠的肿瘤进行分析，评估细胞增殖、凋亡和蛋白表达，然后进行3D数学建模分析。结果发现，所有细胞系的程序性细胞死亡百分比都有所增加。这表明阿司匹林在所有结直肠癌细胞系中引发了细胞死亡的多米诺骨牌效应，而与遗传背景无关。
值得注意的是，研究人员发现，在有更多PIK3CA基因的动物模型中，低剂量阿司匹林在抑制肿瘤细胞生长方面尤其有效。这一发现意义重大，因为这些基因的突变与某些癌症风险的增加有关。
为进一步验证这些发现，研究人员对实验数据进行了数学建模，即测量细胞分裂和细胞死亡的速率，并使用数学模型来确定肿瘤细胞集落存活并发展成真正肿瘤的概率，以期用数学来解释为何阿司匹林可以抑制结直肠癌。3D肿瘤增长计算机模型分析结果发现，随着阿司匹林剂量的增加，细胞死亡率上升，而细胞分裂率下降，这意味着肿瘤细胞更有可能死亡，而不是增殖。
目前研究人员正在开展部分相关肿瘤患者的临床试验，分析数据并应用数学模型进行研究。这一过程增加了人们对研究结果的信心，并有助于指导未来的人体试验设计。
五问五答，快速了解阿司匹林的使用推荐
作为一种常用的解热镇痛药，阿司匹林经常被用于治疗轻微到中度的疼痛、发热、头痛、急性轻伤以及某些慢性疾病。低剂量阿司匹林在一些预防心脏病、卒中和结直肠癌的策略中发挥作用。最近的一项研究甚至发现，定期服用阿司匹林的老年人（>65岁）与不服用阿司匹林的人相比，各种原因和癌症导致的死亡都有显著降低[2]。
作为肿瘤医生，参读海量文献的你或许已熟知阿司匹林在肿瘤治疗方面的多种作用，例如：阿司匹林可助力肿瘤免疫治疗，降低超重Lynch综合症患者的患癌风险，有效抑制乳腺癌进展，降低胰腺癌风险并对结直肠癌、胃肠道肿瘤和前列腺癌有一定抑制作用，降低某一特异基因高水平表达人群的结肠癌风险，助力顺铂耐药细胞产生抗耐药性作用。
当然，我们也不能忘记阿司匹林使用的主要推荐和适应证，以及阿司匹林滥用和毒性相关的重要内容。下面五个问答有助于帮助我们快速重温相关知识。
1. 根据美国心脏病学学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）2019年预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）指南，对于阿司匹林有何推荐？
根据ACC/AHA 2019年ASCVD指南，阿司匹林已被广泛推荐用于ASCVD的二级预防。然而，阿司匹林不应常规用于ASCVD的一级预防。特别是有下列症状的患者应避免服用阿司匹林：
- 有消化道出血或消化性溃疡病史；
- 其他部位出血；
- 年龄>70岁；
- 血小板减少症；
- 凝血障碍；
- 慢性肾脏疾病；
- 同时使用非甾体类消炎药、类固醇和抗凝血药。
指南推荐：
- 低剂量的阿司匹林可考虑用于40~70岁高危成人ASCVD的一级预防，这些患者没有增加出血的风险。
- 对于>70岁的成人，低剂量的阿司匹林不应常规用于ASCVD的一级预防。
- 低剂量的阿司匹林不应该用于任何年龄、出血风险增加的成年人的一级预防。
2. 根据美国预防服务工作组（USPSTF）的建议，应在哪些年龄的人群中考虑将低剂量阿司匹林作为结直肠癌（CRC）的一级预防?
阿司匹林的使用已被证明对结直肠腺瘤的一级预防（每日剂量≥300 mg，持续约5年)和二级预防（每日剂量81~325 mg，持续约5年）是有效的。在不同的人群亚组，阿司匹林对结肠癌风险的降低可能有所不同。然而，体质指数、体力活动和血浆C肽水平对于阿司匹林对CRC风险的作用并未显示显著影响。
USPSTF建议，对于50~59岁、出血风险不增加、预期寿命至少为10年且愿意每天服用阿司匹林至少10年的成年人，可使用小剂量阿司匹林作为CRC的一级预防。根据USPSTF建议，对于60~69岁的患者，是否开始使用低剂量阿司匹林来预防CRC应该视具体情况而定。USPSTF发现，证据不足以支持阿司匹林用于50岁以下或70岁以上成年人的CRC一级预防。
3. 阿司匹林或其他水杨酸盐中毒的表现有哪些？
如果怀疑患者的一些症状与阿司匹林的应用有关，医生应直接询问患者。因为许多患者可能并不认为或者知道其所服用的某些药物是阿司匹林或者是其他含有阿司匹林的非处方产品。
当血清水杨酸盐浓度超过30 mg/dl时，患者常发生耳鸣。虽然耳鸣不是水杨酸中毒的一个非常具体或敏感的临床效应，但它可以是一个非常有用的早期迹象，从而为水杨酸中毒给予适当的临床措施提供参考。水杨酸中毒引起的其他听觉症状包括听力下降或耳聋。
阿司匹林中毒的肺部症状和体征包括：换气过度（常见）、喘息、由非心源性肺水肿引起的严重呼吸困难、呼吸停止、呼吸暂停、吸入性肺炎引起的发热和呼吸困难。
水杨酸盐中毒的心血管症状包括：心动过速（一般很少有血流动力学或临床意义）、 低血压、心律失常、心跳停止（严重中毒）、心电图异常、呼吸抑制引起突然的血液动力学恶化，利尿也是水杨酸中毒患者的一个常见症状。
4. 当发生卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）时，如何正确使用阿司匹林？
AHA/美国卒中协会指南推荐应在缺血性卒中发作后24~48小时内口服阿司匹林325 mg。对于减少卒中的复发，阿司匹林的益处不大，但在统计学上有显著的意义。然而，接受静脉tPA的患者，阿司匹林的服用应该推迟24小时。
对于非心源性血栓的TIA患者，初始治疗建议是使用抗血小板药物，而非口服抗凝剂。阿司匹林50~325 mg/d、阿司匹林联合双嘧达莫缓释片、或联合氯吡格雷都是合理的一线选择（Ⅰ类推荐）。
对于伴有TIA的房颤患者，一般建议使用华法林进行长期抗凝治疗，其国际标准化比值的目标应为2~3。对于不能口服抗凝药物的患者，建议服用阿司匹林325 mg/d。然而，与单独使用阿司匹林相比，在阿司匹林治疗中加入氯吡格雷可能是合理的。
5. 服用哪些药物的患者应禁用阿司匹林?
二氯非那胺与大剂量阿司匹林合用可能导致厌食、呼吸急促、嗜睡和昏迷，在这种情况下应禁用阿司匹林。服用鱼油和抗凝剂或任何影响凝血的药物（如阿司匹林）的患者应定期监测，因为二者联用可能增加出血风险。阿司匹林通过降低肾脏清除率来增加锂的水平，应该谨慎使用，密切监测。同样，由于胃肠道溃疡的风险增加，服用强的松的患者应慎用阿司匹林。
参考文献
1. Shimura T,et al.A comprehensive in vivo and mathematic modeling-based kinetic characterization for aspirin-induced chemoprevention in colorectal cancer.Carcinogenesis.2020 Jan 6.
2. JAMA Netw Open. Association of Aspirin Use With Mortality Risk Among Older Adult Participants in the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial. 2019;2:e1916729.
3. Mary L.Windle. Fast Five Quiz: Aspirin Use - Medscape - Jan 03, 2020.