浙江大学医学院国际医学中心消化内科 杨建民
本文系本人在浙江省人民医院工作期间，指导温州医科大学郭大昕撰写的学术论著，全文已发表在中华消化内镜杂志 2013;30(12):685-689，信息（图表已删除）如下：
内镜粘膜下剥离术和内镜下黏膜切除术治疗早期食管癌安全有效性的Meta分析
郭大昕 杨建民 徐启顺 楼国春 韩晓梅 潘航海
浙江省人民医院消化内科（杭州市 310014）
【摘要】 目的 近年来，国内各大医院先后开展了早期食管癌的内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)和内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)治疗，但有关其有效性和安全性尚缺乏足够认识，本文采用meta分析方法，系统比较EMR和ESD两种方法治疗早期食管癌的有效性和安全性。方法 检索Medline、Embase、Cochrane library、万方、维普及中国知网数据库，使用Revman5.1软件评估纳入文献的质量和进行统计分析。采用整块切除率和治愈性切除率为主要效应指标，局部复发率、穿孔、出血及术后狭窄等为次要效应指标。结果 最终纳入8篇非随机对照回顾性队列研究。Meta分析显示，ESD组与EMR组比较，整块切除率（360/366，98.36% vs 252/603,41.79%,P<0.01）和治愈性切除率（168/185，90.81% vs 194/383,50.65%,P<0.01）显著增高，局部复发率（2/366，0.55% vs 83/603,13.76%,P<0.01）显著降低，但穿孔率（21/466，4.51% vs 8/640,1.25%,P=0.03）明显增高，出血率（1/325，0.31% vs 4/407,0.98%,P=0.41）和术后狭窄率（39/372，10.48% vs 41/404,10.15%,P=0.89）则两组间没有统计学差异。结论 早期食管癌的内镜治疗，ESD的有效性明显优于EMR，安全性则与EMR相似，故ESD法应作为首选。
关键字：食管癌；内镜黏膜下剥离术；内镜下黏膜切除术；meta分析
The effectiveness and safety of endoscopic submucosal dissection compared with endoscopic mucosal resection for early esophageal cancer: a systematic review and metaanalysis Guo Da-xin，Yang Jian-min，Xu Qi-shun，et al. Department of Gastroenterology, Zhejiang Provincial People's Hospital, Hangzhou 310014, China
【Abstract】 Objective In recent years, endoscopic mucosal resection (EMR) and endoscopic submucosal dissection ( ESD) have been developed as new treatment methods for early esophageal cancer in a few of large hospitals,but their effectiveness and safety are still lack of enough understanding. We compared the effectiveness and safety of these two methods in treating early esophageal cancer by the method of meta-analysis.Methods Databases, including Medline, EMBASE, The Cochrane Library, Wanfang,VIP and CNKI were searched to identify the studies comparing ESD with EMR for early esophageal cancer. In the meta-analysis, primary end points were the rates of en bloc resection and the curative resection; secondary end points were rates of local recurrence , perforation,bleeding, and stenosis.Results Eight nonrandomized studies (five full-text and three abstracts) were studied. Meta-analysis showed higher rates of en bloc resection(360/366，98.36% vs 252/603,41.79%,P<0.01) and curative resection (168/185，90.81% vs 194/383,50.65%,P<0.01) in ESD comparded with EMR irrespective of lesion size. But ESD had higher rate of perforation than EMR (21/466，4.51% vs 8/640,1.25%,P=0.03),and showed no difference in procedure-related bleeding and stenosis rates (1/325，0.31% vs 4/407,0.98%,P=0.41; 39/372，10.48% vs 41/404,10.15%,P=0.89).Conclusion Considering ESD showed better en bloc and curative resection rates, compartive local recurrence with EMR, no significant difference of bleeding risk and stenosis with EMR, though it had higher rate of perforation ,ESD should be the first choice for early esophageal cancer theatment.
【Key words】esophageal cancer；endoscopic submucosal decollement；endoscopic mucosal resection；meta analysis
内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)作为日本上世纪90年代发明的内镜治疗新技术，能进行表浅较大病灶的整块切除，并可获得完整、精确的病理诊断[1, 2]。然而，ESD不但技术难度高，而且也存在穿孔、出血、狭窄等风险[3, 23]。ESD技术国内于2006年开始引进，但迄今仍限于一些大医院，且治疗例数明显不及日本，对ESD治疗的有效性和安全性尚缺乏经验和认识。
迄今，国内外有关EMR和ESD治疗的有效性和安全性的meta分析报道很少，有关食管癌仅见Cao等[4]一篇比较ESD和EMR治疗消化道肿瘤的meta分析中涉及，尚未见单独对食管癌ESD和EMR治疗进行比较的meta分析及系统综述发表。本文采用meta分析方法，系统分析和评价ESD和EMR治疗早期食管癌的有效性和安全性，为临床治疗决策提供理论依据。
研究方法
检索策略
检索1990年1月至2012年12月间Medline、Embase、Cochrane library、万方数据库、维普数据库及中国知网数据库上发表的有关早期食管癌ESD和EMR治疗比较研究的全部论文。英文数据库使用的检索词如下: “endoscopic submucosal dissection” OR “ESD” AND “endoscopic mucosal resection”OR “EMR” AND “esophagus neoplasm” OR “esophageal neoplasm” OR “esophagus cancer” OR “esophageal cancer” OR “cancer of the esophagus” OR “cancer of esophagus”。中文数据库使用的检索词为“内镜黏膜下剥离术”，“内镜下黏膜切除术”和“食管癌”。
文献选择
首先，通过文献的标题和摘要初步排除不相关的文献，然后，通过纳入标准和排除标准来进一步筛选*载下**的相关文献全文或摘要。纳入标准：1.关于食管高级别上皮内瘤变、食管鳞癌或食管腺癌的文献；2.关于ESD和EMR两种治疗方法比较的文献；3.文献中至少有一项或一项以上的下列效应指标：整块切除率、治愈性切除率、局部复发率、出血、穿孔、术后狭窄及手术时间。排除标准包括：1.非原始数据研究的文献；2.动物实验或临床前研究；3.出版语言为英文及中文之外的文献；4.案例分析。
数据提取
两名研究者独立进行文献检索并提取下列信息：第一作者、出版年份、国别、患者年龄和性别、干预类型，ESD组和EMR组患者例数、病灶数、病灶大小及效应指标。效应指标包括3个有效性效应指标（整块切除率，治愈性切除率，局部复发率）和4个安全性效应指标（穿孔，出血，术后狭窄和手术时间）。
统计分析
使用Review Manager 5.1（RevMan 5.1）进行meta 分析。整块切除率和治愈性切除率使用比值比（OR）方法统计，局部复发率、穿孔、出血及术后狭窄使用相对危险度（RR）方法统计，手术时间则使用标准化均数差（SMD）方法统计。所有统计结果均使用95%有效区间(CI)表示。使用卡方检验（P<0.1）和I²（I²>50%）来评估异质性，如发现存在异质性，则会进一步采取敏感性分析和亚组分析。
结果：
共检索到文献350篇，通过浏览标题和摘要剔除了部分文献，再根据纳入和排除文献标准通读全文，得到16篇[5-20]符合要求的文献。通过文献之间的比较，发现有1篇全文[17]和1篇摘要[18]都来自Teoh等人相同的病例资料；有4篇摘要[8-10, 16]均系Kim等人采用同一批连续的数据所写；另有1篇全文[11]和2篇摘要[12, 14]分别对应；有2篇文献[19, 20]的研究数据ESD例数少且混入了中度不典型增生病例或缺乏可提取的效应指标，剔除不合适文献后，最终纳入5篇全文[7, 11, 13, 15, 17]和3篇摘要[5, 6, 16]。见图1。
图1 文献的检索和选择过程
纳入的8篇文献[5-7, 11, 13, 15-17]收集了466个ESD病灶和640个EMR病灶，共1106个早期食管癌病灶。所有8篇文献都是近5年发表的回顾性队列研究。此8篇文献的基本信息详见表1。
整块切除率
8篇文献[5-7, 11, 13, 15-17]均提及整块切除率。随机模型汇总分析显示ESD组（445/466，95.49%）较EMR组（267/640,41.72%）显著增高（OR 49.24,95%CI 13.17-184.09，P＜0.01）。但发现存在异质性（P=0.0004，I²=73%）。经敏感性分析排除Kim等[16]人的文献后，行汇总分析依然显示ESD组（360/366，98.36%）较EMR组（252/603,41.79%）显著增高（OR69.26,95%CI,20.83-230.29，P＜0.01）。无异质性（P=0.06, I²=50%），见图2。
图2 早期食管癌ESD和EMR整块切除率的比较
3篇文献[5, 13, 15]根据病灶大小进行了分组，1篇摘要[5]按小于15mm和大于15mm进行分组，但没有给出各组的具体例数，只提及小于15mm组ESD的整块切除率更高，但没有统计学意义，大于15mm ESD组的整块切除率有统计意义的增高。另外两篇文献[13, 15]按小于10mm和大于10mm分组，亚组分析显示ESD组（97/99，97.98%）较EMR组（83/154,53.90%）整块切除率显著增高（OR 42.90,95%CI 12.49-147.30），且没有异质性（P=0.60, I²=0%）。见图3。
图3 早期食管癌ESD和EMR依病灶大小分组的整块切除率亚组分析
治愈性切除率
3篇文献[6, 7, 13]提及治愈性切除率。随机模型汇总分析显示ESD组治愈性切除率（168/185，90.81%）较EMR组（194/383,50.65%）显著增高（OR 39.64,95%CI 11.39-138.03，P＜0.01），未发现异质性（P=0.25，I²=27%），见图4。
图4 早期食管癌ESD和EMR治愈性切除率的比较
局部复发
7篇文献[5-7, 11, 13, 15, 17]提及局部复发率。随机模型汇总分析显示ESD组局部复发率（2/335，0.60%）较EMR组（83/535,15.51%）显著降低（RR 0.10,95%CI 0.04-0.27，P＜0.01），未发现异质性（P=0.98，I²=0%），见图5。除1篇文献[13]未提及随访时间外，剩余6篇文献[5-7, 11, 13, 17]局部复发的随访期限长短不一，但都超过1年。
图5 早期食管癌ESD和EMR局部复发率的比较
穿孔
8篇文献[5-7, 11, 13, 15-17]均提及穿孔率。固定模型汇总分析显示ESD组穿孔率（21/434，4.84%）较EMR组（8/594,1.35%）明显增高（RR 2.28,95%CI 1.09-4.08，P=0.03）。未发现异质性（P=0.20，I²=29%）。见图6。除1篇文献[11]无穿孔病例，1篇摘要[6]未提及外，在余下的6篇文献[5, 7, 13, 15-17]中，除1例EMR病例因严重的穿孔后纵膈炎而行外科手术外，其余28例均通过内镜下治疗和（或）保守治疗后好转。
图6 早期食管癌ESD和EMR穿孔率的比较
出血
8篇文献[5-7, 11, 13, 15-17]均提及出血率。随机模型汇总分析显示ESD组出血率（1/325，0.31%）较EMR组（4/407,0.98%）低，但无统计学意义（RR 0.55,95%CI 0.13-2.29，P=0.41）。未发现异质性（P=0.96，I²=0%）。见图4。5例出血病灶中除1例未提及治疗和转归外，1例内镜夹止血，1例内镜下凝固止血，2例保守治疗，上述4例均好转。
图7 早期食管癌ESD和EMR出血率的比较
术后狭窄
6篇文献[7, 11, 13, 15-17]提及术后狭窄。ESD组（39/372，10.48%）较EMR组（41/404,10.15%）高，但无统计学意义（RR 1.04,95%CI 0.60-1.79，P=0.89）。未发现异质性（P=0.2，I²=29%）。见图6。除1篇摘要[16]（7例）未提及术后狭窄的治疗方法外，其余73例患者均通过内镜探条扩张术（37例）[7]或内镜球囊扩张术（36例）[11, 13, 15, 17]治疗后好转。
图8 早期食管癌ESD和EMR术后狭窄的比较
手术时间
本文中有5篇文献[5, 7, 11, 13, 15]提及手术时间，2篇文献[5, 11]因通过已知数据均不能推算出两组手术时间的标准误（SE），故未纳入汇总分析。随机模型汇总分析显示ESD组手术时间较EMR组显著的延长（SMD=1.73,95%CI 0.63-2.48，P=0.01）。但发现显著的异质性（P<0.00001，I²=96%）。
图9 早期食管癌ESD和EMR手术时间的比较
讨论
本文meta分析显示ESD较EMR在早期食管癌治疗的有效性上存在显著的优势，表现为ESD的整块切除率和治愈性切除率显著增高，而局部复发率则显著降低。这与Cao等[4]人的meta亚组分析的结果一致。ESD不但在总体整块切除率上显著增高，且对纳入2篇文献的亚组分析也表明小于10mm和大于10mm分组下的整块切除率也均增高。ESD在早期食管癌治疗整块切除率上存在优势的原因可能和ESD的操作过程有关 ：（1）黏膜下注射液体使病灶抬高；（2）肿瘤周边黏膜的预切开；（3）肿瘤黏膜下层结缔组织的切除[21, 22]。上述3步骤均能提高整块切除和治愈性切除。
Takahashi等[7]的实验研究发现肿瘤局部复发与EMR、肿瘤侵润深度、食管上段及家族史有关，Ishihara等[11]则发现局部复发率EMR较ESD高，分块切除较整块切除高，分块数>5较分块数<5高，而认为与病灶大小和病灶位置无关。两者结论大体相似，但在局部复发与病灶位置是否相关问题上存在分歧。两个研究的病例数均不大，故局部复发的危险因素尚待大样本资料的进一步研究。局部复发往往可通过内镜治疗治愈，如内镜治疗失败，则可行放化疗或手术治疗[11]。
ESD治疗操作过程复杂精细，手术时间较EMR明显延长，这对老年和心肺功能不全等患者可能存在潜在的风险[13, 23]，所以ESD操作应由高年资有经验的医师来进行，并对患者生命征进行实时监控，熟练掌握ESD技巧也是减少并发症的重要条件[23]。本meta分析中ESD组较EMR组手术时间显著的延长，但发现存在异质性，这可能与不同术者的手术时间明显不同有关。
出血、穿孔、术后狭窄是早期食管癌内镜治疗较常见的并发症。本文Meta分析显示穿孔率ESD组较EMR组明显增高。尽管Yamashita等[15]的5例穿孔均发生于大于20mm的病灶，但未出现统计学意义。今狐恩强[21]则认为穿孔与肿瘤的位置及溃疡存在与否有关，而与病灶的大小无关。纳入文献包含的29例穿孔案例，28例行内镜下治疗和（或）内科保守治疗后好转，仅1例因严重纵膈炎转外科手术。故一般情况下，内镜治疗和内科保守治疗均能有效控制穿孔，如穿孔无法控制，则外科手术是必要的选择。
汇总分析显示ESD和EMR治疗早期食管癌出血率和术后狭窄均无统计学差别，纳入的8篇文献显示早期食管癌内镜治疗的出血率极低（ESD 0.31%，EMR 0.98%），较一般报道的出血率略低[24]，且通过内镜和保守治疗均获成功止血。汇总分析显示ESD和EMR的术后狭窄率分别为10.48%和10.15%，Takahashi等[7]发现大于30mm病灶发生术后狭窄的概率高于小于的30mm病灶，Yamashita等[15]发现EMR术后发生严重狭窄较ESD可能性大，且发生狭窄的14例病灶周径均大于3/4，Teoh等[17]也认为病灶大于1/2周径的患者术后应早期内镜随访。另外，Mizuta等[24]的研究发现病灶大小（包括纵向和环周病灶大小）及黏膜缺损与ESD术后狭窄有关。内镜治疗方式、病灶大小、病灶累及管壁周径可能与早期食管癌术后狭窄相关。食管狭窄可通过内镜探条或球囊反复扩张治疗好转。
本文meta分析的局限性：第一、对于任何的meta分析而言,结果都受到纳入文献质量的影响，本meta分析纳入的8篇文献都是非随机对照试验。第二、一些研究是根据病灶的大小来选择ESD或EMR方式。第三、一些研究两组治疗的比较是仅局限在一定病灶大小范围内的比较。第四、并不是所有的文献都完整地提供了所有的主要和次要效应指标。第五、整块切除率的汇总分析存在明显的异质性，排除Kim等人的研究后虽然I²=50%，但P=0.06，如果继续通过敏感性分析排除更多的文献则汇总分析的总例数会减少。手术时间的汇总分析也因为2篇文献不能根据已知数据推导出SE值而未被纳入分析,同时也发现了异质性。第六、纳入文献主要为日本的文献，而西方国家及国内的资料很少，且中英文以外语种的文献也未纳入，会产生选择偏倚。
综上，本meta分析显示，ESD较EMR在早期食管癌内镜治疗中整块切除率、治愈性切除率及局部复发率方面存在明显的优势；而ESD的出血、术后狭窄的风险与EMR相当，ESD穿孔率较高和手术时间较长的不利因素可通过操作者的经验和内镜技术的提高来避免和克服。综合考虑早期食管癌ESD和EMR治疗的收益和风险，ESD应作为首选方法。
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