采用放化疗对安大略省宫颈癌结果的影响：基于人群的队列研究结果
目的： 描述安大略省采用同步顺铂放化疗 (C-CRT) 的情况，并评估其对宫颈癌结果的影响。
方法： 我们使用基于人群的癌症登记处来识别 1992 年至 2001 年间在安大略省诊断出的 4,069 名宫颈浸润癌患者。我们将治疗的电子记录与登记处连接起来。我们描述了 C-CRT 使用的时间趋势，并比较了广泛采用 C-CRT 之前和之后的生存率。
结果： 在研究期间，接受初次根治性放疗 (RT) 治疗的患者比例保持稳定在约 42%。1992 年至 1998 年间，不到 10% 的放疗病例接受了化疗。1999 年初，C-CRT 得到了迅速采用。1999 年至 2001 年间，超过 60% 的 RT 病例接受了 C-CRT。总体 3 年生存率同时从 1995 年至 1998 年队列的 71.1% 增加到 1999 年至 2001 年队列的 75.9% (P = .03)。仅接受手术治疗的患者的生存率没有变化。然而，在接受初次 RT +/- 化疗的患者亚群中，3 年生存率显着增加，从 1995 年至 1998 年队列的 58.6% 增至 1999 年至 2001 年队列的 69.8% (P < .01)。
结论： 采用 C-CRT 与人群水平宫颈癌总生存率的显着改善相关。C-CRT 在普通人群中的获益程度与相关临床试验的结果一致。
介绍
手术和放射治疗（RT），无论是单独还是联合治疗，长期以来一直是宫颈癌的标准治疗方法，自三十年前广泛采用兆压放射治疗以来，治疗结果几乎没有改变。人们一直在努力通过添加同步化疗来提高放疗的有效性。1989 年至 2002 年间，发表了 8 项单独放疗与同步顺铂放疗 (C-CRT) 试验的结果，每项试验均涉及患者分期的不同亚组、不同的顺铂治疗方案（联合或不联合其他药物）以及不同的放疗治疗方案。五项试验表明，与单独 RT 相比，C-CRT 显着提高了生存率。三项试验的结果为阴性，其中一项由加拿大国家癌症研究所（NCIC；安大略省多伦多）于 2002 年发表。目前尚不清楚为什么该试验的结果与五个阳性结果试验的结果不同，尽管它可能只是动力不足，并且未能达到统计显着性。两项荟萃分析证实了 C-CRT 的益处。
1999年，美国国家癌症研究所（NCI；贝塞斯达，马里兰州）发布临床公告，引用了五项阳性试验的结果，并建议[在治疗浸润性宫颈癌时应强烈考虑在放射治疗中加入化疗。 尽管加拿大多中心试验的结果为阴性，但安大略省癌症护理循证护理计划 (CCO) 后来也发布了一项指南，建议对选定病例进行 C-CRT。尽管现在关于 C-CRT 在临床试验中的功效几乎没有争议，但不能想当然地认为癌症临床试验结果对广大人群的普遍适用性。来自其他情况的证据表明，指南本身并不一定会改变实践，并且没有关于宫颈癌 CRT 的采用程度的信息。采用不仅需要医生打算提供新的治疗方法，而且还要求该治疗方法能够广泛使用、正确选择病例、正确开具和实施治疗。此外，采用是必要的，但不足以普遍适用，因为参与随机试验的患者亚群可能无法代表整个人群。 因此，我们进行了这项基于人群的 IV 期队列研究来描述 C-CRT 的采用，并检查其对普通人群宫颈癌结果的影响。
讨论
在五项重要临床试验的结果和 NCI 警报发布后不久，我们观察到 C-CRT 在安大略省宫颈癌治疗中的迅速采用。接受化疗的治愈性 RT 病例比例从 10% 增加到 60%，与安大略省宫颈癌患者总体 3 年生存率显着增加 4.8% 相关。我们的结果强烈表明，观察到的生存率改善是采用 CRT 的结果。
我们认识到，根据依赖于历史控制的回顾性研究的结果，将观察到的结果变化归因于实践中的具体变化是非常困难的。第一个主要问题是治疗组的可比性可能会因治疗选择偏倚和/或转诊偏倚而受到损害。此外，尝试通过多变量分析来控制病例组合中的明显差异可能不足以解决这个问题，因为群体之间也可能存在隐形差异以及阶段迁移现象。然而，这项研究与典型的回顾性审查有根本不同，因为我们没有关注接受治疗的亚人群的结果，而是比较了采用新疗法之前和之后总体人群的结果。只有当人口层面的病例范围发生真正的变化时，此类研究中的病例组合才会发生变化。虽然我们缺乏必要的信息来确认收养前和收养后队列在所有已知的预后因素方面具有可比性，但病例组合在我们观察到实践中的变化的很短的时间内发生变化的可能性极小以及结果的变化。我们不知道安大略省筛查或诊断实践是否有任何变化，这些变化可能会改变这一时期诊断时的分期分布。自 20 世纪 70 年代以来，巴氏筛查在安大略省得到广泛应用，该省浸润性宫颈癌的发病率在 90 年代持续稳步下降。然而，尽管增加筛查的使用可降低浸润性宫颈癌的发病率，但尚未表明它会影响浸润性癌症患者的生存。我们之前已经表明，居住在安大略省较贫困社区的宫颈癌患者的生存率明显较差，但我们发现 C-CRT 采用前后队列之间的社会经济状况没有差异。
使用历史对照所固有的第二个主要问题是，观察到的结果的任何变化可能是由患者护理的某些方面的变化引起的，而不是评估目标干预措施的变化。因此，我们寻找除化疗之外可能影响生存的患者护理方面的任何变化。我们发现，结果的改善仅限于接受放疗的患者，并且接受放疗和手术治疗的患者比例在研究期间没有变化。因此，我们探讨了 1999 年前后放射治疗的细节，重点关注已知与局部控制和生存相关的放疗方面。
宫颈癌的治疗性放疗的结果可能会因近距离放射治疗而得到改善，但我们发现 1999 年之前和之后接受近距离放射治疗的患者比例没有差异。更高的放疗总剂量也可能会改善结果，但没有差异CRT 采用前和采用后队列之间的外照射或近距离放射治疗的剂量。接受长期放疗的患者的结果不如未中断治疗的患者，并且有人建议，CRT 的最大益处可能发生在前一组。然而，我们发现 1999 年之前和之后的总治疗时间没有差异，而且事实上，RT 的持续时间与整个研究期间的良好医疗实践一致。放疗期间的低血红蛋白可能与较差的生存率相关，但我们不知道 1999 年前后输血政策或促红细胞生成素的使用有任何变化，这可能会转化为观察到的结果改善。过去二十年来，癌症治疗的等待名单一直是安大略省反复出现的问题，宫颈癌放疗的等待时间较长已被证明与较差的结果相关。我们考虑了采用 CRT 后队列中等待时间缩短可能导致生存率提高的可能性，但发现 1999 年之后等待时间实际上有所延长。
我们还探讨了与采用 CRT 相关的生存率改善可能是以增加毒性为代价的可能性。我们无法直接测量毒性，因此不得不依靠入院情况作为毒性的替代指标。化疗是在门诊进行的，大多数在治疗期间和治疗后立即入院是因为手术、近距离放射治疗或治疗的急性并发症。采用 CRT 后，患者在治疗期间和接下来的 3 个月内住院时间有稍微延长的趋势。我们推测这可能是由于急性毒性增加所致。治疗期间住院时间的增加被随后 21 个月住院时间的大幅减少所抵消。我们没有发现任何证据表明 CRT 的引入会增加晚期并发症的发生率。
与其他严重依赖行政数据的研究一样，我们在这里能够解决的问题受到我们获取信息的有限性的限制。我们评估了八个地区癌症中心对 CRT 的采用情况，但我们缺乏一家大型癌症医院的化疗数据，而这些数据本来可以让我们研究人口层面的采用情况。OCR 中有关生命状态的完整信息已过时，因此我们只能描述 3 年生存率 ； 需要进一步的后续行动来量化 C-CRT 的长期效益。由于缺乏有关疾病程度和合并症的信息，我们无法描述 C-CRT 病例选择的适当性。
尽管有其局限性，这项研究为我们了解 C-CRT 在常规实践中的有效性提供了明确的证据，并为进一步研究癌症治疗有效性的 IV 期研究提供了模型。 这种类型的评估越来越多地用于其他情况，并且将来可能被证明在评估癌症治疗的社会效益方面特别有用，而这些治疗在 III 期试验中仅显示出一定程度的疗效。本研究的结果或许可以消除人们对 C-CRT 在加拿大 RT 实践中可能确实不太有效的担忧。有趣且值得称赞的是，加拿大医生的做法似乎是受到相关临床试验总体积极结果的指导，而不是 NCIC 试验的消极结果。
我们的结论是，采用 C-CRT 治疗宫颈癌导致人群总体生存率显着改善。观察到的效果的大小与根据导致临床实践发生变化的临床试验结果预测的效果一致。
Impact of adoption of chemoradiotherapy on the outcome of cervical cancer in Ontario: results of a population-based cohort study - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube