神经内分泌肿瘤（ＮＥＮｓ）是一类罕见的恶性肿瘤，近年发病率有所上升。

根据美国ＳＥＥＲ数据库，ＮＥＮｓ发病率从１９７３年到２０１２年升高６．４倍，其中冑肠道、胰腺是常见的发病部位，约占所有ＮＥＮｓ的根据肿瘤细胞分化程度。

可将胃肠胰神经内分泌肿瘤分为分化良好的神经内分泌瘤（ＮＥＴｓ）和分化差的神经内分泌癌（ＮＥＣｓ）。

生长抑素类似物（ＳＳＡｓ）具有控制激素相关症状和抗肿瘤增殖双重作用，是国内外指南推荐的分化良好的晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤患者常用的一线治疗药物。

然而ＳＳＡｓ客观缓解率低，单药控制肿瘤增殖的作用有限，同时具有胆结石、腹泻等常见的不良反应。

一、中医学对恶性肿瘤发病机理的认识

恶性肿瘤属于中医“积聚”、“瘤”、“岩”的范畴，它的产生与人体免疫机能低下，正气不足有关，机体在正气亏虚的情况下，遭受邪毒侵袭，导致脏腑功能失调，气血津液代谢障碍。

产生气虚血瘀、痰凝毒聚、邪毒蕴结的病理变化，痰、瘀、毒三者相互搏结，阻塞脏腑经络，阻滞气血，聚为肿块，发为肿瘤，因此正气亏虚、痰瘀毒邪蕴结是恶性肿瘤的基本病机。

病因方面不外乎外感六淫邪气、内伤情志、饮食失于节制、劳逸过度、脏腑功能失调、先天不足、家族遗传等因素，其中正气亏虚是肿瘤发生发展的根本原因，也是肿瘤发展、变化的关键，邪气是发病的重要条件。

现代医家进一步指出：正虚是肿瘤的发病基础和必然结果，并贯穿疾病的始终，主张采用中医药治疗以扶正固本，改善肿瘤内环境，同时针对肿瘤邪实的病机，采用活血化瘀、清热解毒、软坚散结、祜湿化痰、疏肝解郁等法则，祛除实邪，攻伐癌肿，消除或控制肿瘤发展。

因此，中医药治疗肿瘤重在两方面：一是调节机体的内环境平衡，即扶正，二是针对肿瘤的病因控制肿瘤发展，即祛邪，扶正祛邪理论是现代中医药治疗恶性肿瘤的指导思想和发展方向。

二、中医病因病机及治疗

ＣＥＰ－ＮＥＴｓ在中医典籍中并无专篇详述，根据其腹内有形包块的特点，归属于“癥瘕”、“积聚”等范畴，根据原发部位划分，原发于胃者可归属于“胃积”、“胃痛”、“癌证”、“反胃”等范畴。

原发于胰腺者可归属于“黄痕”、“伏梁”等范畴，原发于肠者可归属于“肠积”、“便血”、“下痢”等病证中，继发于肝者可归属于“肝积”、“胁痛”、“鼓胀”等范畴叩。

对ＧＥＰ－ＮＥＴｓ的病因方面，目前尚未完全了解，依据ＮＥＴｓ的临床特点，其发生与六淫邪毒、饮食不节、七情郁结、年老体衰、家族遗传史等关系密切。

病机方面，机体气血不足、正气亏虚是肿瘤发病的基础，六淫邪气及癌毒乘虚而入，引起气血瘀滞，痰湿内阻，瘀毒留结，形成有形包块。

脾胃居于中焦，为全身气机升降之枢纽，晚期肿瘤患者气机升降功能多己失常，中焦斡旋失司，清气不升，浊气不降，中焦气滞湿阻，愈滞愈虚，加快肿瘤的发展，因而中虚气滞瘀阻是ＧＥＰ－ＮＥＴｓ的病机关键。

该病主要病位在脾胃，涉及肝肾，病理性质总属本虚标实，虚实夹杂，治疗时应以扶正祛邪为基本治疗原则，结合患者病情所处阶段，邪正力量对比，全面分析，辨证施治，注意扶正与祛邪药物的用量比例，切不可过量堆砌祛邪或扶正药物，避免虚虚实实之弊。

晚期ＧＥＰ－ＮＥＴｓ与常见的消化道癌症相比，恶性程度较低，肿瘤发展相对缓慢，生存期较长，导师谭煌英教授具有多年采用中西医结合疗法诊治ＧＥＰ－ＮＥＴｓ的临床经验。

谭教授认为，正气不足、脾胃功能失调是该病发生的核心病机，临证时以虚证居多，故治疗时应以补气健脾、顾护脾胃为主，酌情使用行气活血、散结消癥之品。

故基本方中采用白术、茯苓、*党**参、炙甘草等性味平和、质地轻灵之品以益气健脾，在补益脾胃的同时，配伍木香、砂仁等行气化湿，使补而不滞，兼以助脾运化，黄芪、女贞子补气养阴，加强扶正之力。

陈皮、法半夏化痰散结，焦山楂、鸡内金活血化瘀、消食化积，佐以白花蛇舌草、莪术解毒化瘀、消积化癥，诸药合用，全方共奏益气健脾、消瘀散结、扶正抑瘤之功，取得了一定的临床效果。

三、中西医结合治疗的疗效及安全性分析

对于分化良好、生长相对缓慢的晚期ＧＥＰ－ＮＥＴｓ患者，本中心采用ＳＳＡｓ配合中药治疗，结果提示两者联合在延长患者的ＰＦＳ方面具有一定优势。

与ＰＲＯＭＩＤ、ＣＬＡＲＩＮＥＴ等研究中纳入的患者相比，本研究入组的患者基线特征较差，主要为胰腺和直肠ＮＥＴｓ，病理分级以Ｇｌ、Ｇ２为主，其中Ｋｉ－６７＞１０％的有２１例，占比３０．９％，ＮＥＴｓＧ３有３例。

２５%的患者肝肿瘤负荷＞２５％，总体中位ＰＦＳ为２３个月，其中长效奥曲肽联合中药组、兰瑞肽联合中药组的中位ＰＦＳ分别为２２个月、２３个月。

ＰＲＯＭＩＤ研究中纳入的是１２个月内出现病情进展的中肠ＮＥＴＳ患者，其中奥曲肽治疗组９７％的患者Ｋｉ－６７＜２％，８３．３％的患者肝肿瘤负荷＜２５％，中位ＴＴＰ为14.3个月。

等同样采用长效奥曲肽一线治疗４３例经组织病理学确诊的晚期胰腺ＮＥＴｓ患者，病理分级同样以Ｇｌ、Ｇ２级为主，９．３％的患者未发生远处转移。

总体中位ＴＴＰ为１３个月，其中Ｋｉ－６７＞１０％的有７例，占比１６．３％，中位ＴＴＰ为４个月；Ｗａｎｇ等人采用长效奥曲肽治疗５４例晚期ＧＥＰ－ＮＥＴｓ患者，其中４４例患者Ｋｉ－６７指数在１０％以下。

全组临床分期均为ＩＶ期，总体中位ＴＴＰ为２０．２个月，值得注意的是，其中７例患者因功能性症状加重，采用了ＳＳＡｓ增量治疗，既往研究间提示ＳＳＡｓ加量可进一步延长ＰＦＳ。

Ｋａｎｇ等人采用兰瑞肽水凝胶治疗４５例晚期ＧＥＰ－ＮＥＴｓ患者，肿瘤原发部位以胰腺（４８．９％）、直肠（２２．２％）和小肠（１５．６％）为主。

病理分级包括Ｇｌ、Ｇ２和Ｇ３级，其中以Ｇ２级（６８．９％）为主，与本研究人群基线特征相似，结果显示中位ＰＦＳ为１６．４个月。

另外两项来自日本和西班牙的研究同样釆用兰瑞肽水凝胶治疗分化良好的ＧＥＰ－ＮＥＴｓ患者，中位ＰＦＳ分别为９．１个月和１２．９个月，均短于本研究采用兰瑞肽配合中药治疗的２３个月。

ＣＬＡＲＩＮＥＴ研究中纳入２０４例来源于胰腺、中肠、后肠、起源不明的晚期Ｇｌ、Ｇ２级ＮＥＴｓ患者，随机分为安慰剂组和兰瑞肽水凝胶治疗组。

研究截止时，兰瑞肽水凝胶组的中位ＰＦＳ尚未达到，后续的ＣＬＡＲＩＮＥＴ开放标签扩展研究报告了兰瑞肽水凝胶组的中位ＰＦＳ长达38.5个月，相比之下本研究的总体中位ＰＦＳ短于ＣＬＡＲＩＮＥＴ开放标签扩展研究中的数据。

究其原因，可能是与该研究中入组患者的人群特征较好有关，ＣＬＡＲＩＮＥＴ研究中９６％的患者在随机分组前的３－６个月内没有出现肿瘤进展，且该研究中几乎完全由Ｇ１级肿瘤患者组成，不包括Ｋｉ－６７＞１０％的患者。

肝脏肿瘤负荷多数５０％，并且排除了近期接受肝脏定向治疗、化疗或手术的患者，上述特征在既往研究中均被认为是影响预后的重要因素，而本研究中患者整体的基线特征更具侵袭性，依然获得了２３个月的中位ＰＦＳ，相比于既往同类研究，具有一定的优势。

ＳＳＡｓ具有抗肿瘤增殖作用，但是总体来讲ＳＳＡｓ在缩小肿瘤体积方面作用有限，主要以延长患者的ＰＦＳ为主，ＰＲＯＭＩＤ研究中８５例中肠ＮＥＴｓ患者仅有１例评效为ＰＲ，ＯＲＲ为1.2％。

ＣＬＡＲＩＮＥＴ研究中纳入２０４例无功能肠胰ＮＥＴＳ患者，随访截止时，未见到１例ＰＲ或ＣＲ的患者，ＯＲＲ为０％；ＪａｎｎＨ等人采用长效奥曲肽一线治疗４３例晚期胰腺ＮＥＴｓ，３例获得ＰＲ，ＯＲＲ为７％。

ＩｔｏＴ等人采用兰瑞肽水凝胶（１２０ｍｇ皮下注射２８天一次）治疗３２例ＮＥＴＳＧＩ／Ｇ２级患者，治疗６０周时，１例患者评效ＰＲ，ＯＲＲ为３．６％；上述研究均表明ＳＳＡｓ缩瘤能力有限，ＯＲＲ通常较低，本研究结果与既往报道一致。

结论

综上所述，本研究初步的观察结果提示ＳＳＡｓ配合中药治疗可能延长晚期ＧＥＰ－ＮＥＴｓ患者的带瘤生存期，不良反应较少，多因素分析表明肝肿瘤负荷、骨转移是影响ＰＦＳ的独立重要因素。

但本研究是一项单中心回顾性单臂研究，样本量小，今后将联合其他中心开展队列研究，进一步验证中药治疗在晚期ＧＥＰ－ＮＥＴｓ患者中的作用。