CSCO长白肿瘤高峰论坛已圆满落幕。会议期间，上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授分享了《晚期NSCLC免疫一线治疗策略的优化策略》，陆舜教授主要从免疫治疗相关重要研究进展与未来方向两个方面分析了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线免疫治疗策略。详情如下：
过去5年，免疫治疗从根本上改变了NSCLC的治疗格局，自2015年纳武利尤单抗获批用于NSCLC二线治疗之后，研究者开展了多项研究以探索免疫治疗在NSCLC中的疗效。
2018年，纳武利尤单抗获NMPA批准用于晚期NSCLC的二线治疗。2019年，帕博利珠单抗联合化疗分别获NMPA批准用于鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC的一线治疗；单药获批用于PD-L1≥1%晚期NSCLC的一线治疗。2019年，度伐利尤单抗获NMPA批准用于同步放化疗后无疾病进展不可切除的III期NSCLC的巩固治疗。2020年6月，卡瑞利珠单抗联合化疗获NMPA批准用于晚期非鳞状NSCLC的一线治疗。
01 免疫单药治疗
在目前开展的多项研究中，帕博利珠单抗和阿替利珠单抗对比化疗在特定人群中显示出更好的疗效。
CheckMate 026研究纳入423例患者，结果显示，纳武利尤单抗对比化疗未能改善PD-L1≥5%晚期NSCLC患者的PFS，两组的中位中位无进展生存期（PFS）分别为4.2个月和5.9个月，未能达到主要研究终点。
2016年ESMO大会上，KEYNOTE-024研究首次公布结果，研究纳入305例患者，帕博利珠单抗对比化疗可明显改善PD-L1≥50%晚期NSCLC患者的中位PFS，两组的中位PFS分别为10.3个月和6.0个月。2019年WCLC大会上，KEYNOTE-024公布了3年随访结果，两治疗组的中位总生存期（OS）分别为26.3个月和14.2个月（HR=0.65），3年OS率分别为43.7%和24.9%。
2019年4月，《柳叶刀》公布了KEYNOTE-042研究结果，研究共纳入1274例患者，在PD-L1 TPS≥50％患者中，帕博利珠单抗和化疗组的中位OS分别为20.0个月和12.2个月，PD-L1 TPS≥20％亚组的中位OS分别为17.7个月和13.0个月，PD-L1 TPS≥1％亚组的中位OS分别为16.7个月和12.1个月。
2019年ESMO大会上，IMpower110研究结果公布中期分析结果，该研究主要探索了阿替利珠单抗在PD-L1阳性、EGFR/ALK野生型（WT）患者中能否获益，根据PD-L1表达水平将患者分为3组：TC3/IC3-WT、TC/IC 2/3-WT和 TC/IC 1/2/3-WT。在TC3或IC3-WT亚组中，阿替利珠单抗和化疗组的中位OS分别为20.2个月和13.1个月（HR=0.595；P=0.0106），中位PFS分别为8.1个月和5.0个月（HR=0.63），1年OS率分别为64.9%和50.6%。
MYSTIC研究纳入1118例晚期NSCLC患者，结果显示，度伐利尤单抗对比化疗用于TC＞25%患者的中位OS分别为16.3个月和12.9个月，研究未达到主要研究终点。
PEARL研究是一项评估度伐利尤单抗对比化疗用于晚期NSCLC患者的疗效和安全性，该研究纳入了440例患者，主要结果将在今年公布，期待度伐利尤单抗单药治疗的效果。
总体来说，免疫治疗单药在经选择的晚期NSCLC患者中疗效较好，安全性方面，与化疗相比，免疫单药的安全性更好，3-4级不良事件发生率偏低。
02 免疫联合治疗
今年ASCO大会上，在晚期肺癌领域的口头报告中有多项研究聚焦一线免疫联合治疗。目前免疫联合治疗是一线治疗的趋势，免疫联合化疗、双免疫检查点*制剂抑**联合的数据相对充分。
2019年ESMO大会上，CheckMate 227 研究公布完整数据（Part1和Part2），Part1结果显示，不论PD-L1表达如何，与化疗相比，一线纳武利尤单抗+伊匹木单抗可显著改善晚期NSCLC患者OS。Part2显示，对于非鳞状NSCLC患者，纳武利尤单抗+化疗对比化疗未能达到主要终点。今年ASCO大会上，CheckMate 227 Part 1 公布3年随访结果，中位随访43.1个月时，PD-L1≥1%的患者能继续从双免疫治疗中取得OS获益（HR=0.79），3年OS率为33%（纳武利尤单抗+伊匹木单抗），29%（纳武利尤单抗+化疗）和22%（化疗）；在探索性分析中，在PD-L1＜1%的患者中，双免疫联合组对比化疗组的OS HR为0.64，3年OS率分别为34%、20%和15%。值得指出的是，在PD-L1≥1%和PD-L1＜1%亚组患者中，双免疫联合组对比化疗组的PFS HR分别为0.81和0.75，两亚组中双免疫治疗的3年OS率相近。
今年ASCO大会上，更重要的一项研究 CheckMate 9LA首次公布，该研究探索了纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗（2个周期）对比标准化疗（4个周期）一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。结果显示，至少随访8.1个月时，与化疗相比，双免疫治疗+化疗能够显著延长患者OS，中位OS分别为14.1个月和10.7个月，死亡风险降低31%（HR=0.69，P=0.0006）。长期随访研究（最少随访12.7个月）显示，双免疫治疗+化疗组的中位OS显著优于化疗组，分别为15.6个月和10.9个月（HR=0.66），1年OS率分别为63%和47%，该研究达到了OS的主要终点：纳武利尤单抗+伊匹木单抗+有限周期化疗可带来显著OS获益。
纵览既往免疫治疗相关研究，我们会发现，免疫治疗在最初阶段的生存曲线可能会低于化疗，而CheckMate 9LA研究的生存曲线一直高于化疗组，换言之，该研究方案中化疗可能使最初不能从免疫治疗获益的这部分患者产生了获益。陆舜教授指出，以上这两项研究具有重要意义，很可能改变目前晚期NSCLC免疫治疗的格局。
CCTG BR.34研究在今年ASCO大会上首次公布，一线度伐利尤单抗+Tremelimumab+含铂双药化疗可改善晚期NSCLC的ORR和PFS，但并不能改善OS。对于PD-L1 TPS≥50％的患者，免疫联合化疗可能有益，但有待进一步验证。
2018年4月，KEYNOTE-189研究首次公布，结果显示，无论PD-L1表达情况如何，帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗显著延长非鳞状NSCLC患者PFS及OS。今年ASCO大会上，KEYNOTE-189研究公布最终OS结果，帕博利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组的中位OS分别为22个月和10.6个月（HR=0.56），两组的中位PFS分别为9.0个月和4.9个月（HR=0.49），2年OS率分别为45.7%和27.3%，2年PFS率分别为22.0% 和 3.4%，ORR分别为48.3%和19.9%。
IMpower150研究评估了阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇组（ACP，A）和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP，B）对比贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP，C）用于转移性非鳞状NSCLC（n=1202）患者的疗效和安全性。今年AACR大会上，IMpower150研究公布最终OS结果，至少32.4个月的随访时，意向治疗人群的EGFR/ALK野生型（ITT-WT）患者中，A组和C组的中位OS分别为19.0个月和14.7个月（HR=0.84）。TC1/2/3或IC1/2/3-WT亚组患者中，与C组相比，A组患者的OS得到改善，两组的中位OS分别为24.4和16.0（HR=0.71），B组的OS也改善，两组的中位OS分别为22.5个月和16.0个月（HR=0.73）。而TC0和IC0-WT亚组中，与C组相比，A组、B组的OS未见改善。在EGFR/ALK+且基线有肝转移的患者中，A组和C组的中位OS相当，而B组对比C组观察到OS持续获益（HR=0.67）。
鳞状NSCLC患者的免疫联合治疗
KEYNOTE-407研究奠定了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC的地位，首次数据分析的结果公布于2018年WCLC大会，并同步发表于《新英格兰医学杂志》。基于该项研究，多个指南更改了一线鳞状NSCLC的治疗策略。近日，《JTO》杂志更新了最新结果，中位随访14.3个月时，联合组对比化疗能继续为患者带来OS获益，两组的中位OS分别为17.1个月和11.6个月（HR=0.71），两组的中位PFS分别为8.0个月和5.1个月（HR=0.57），中位PFS2分别为13.8个月和9.1个月（HR=0.59）。
今年ASCO大会上，中国开展的III期BGB-A317-307研究也首次重磅公布，研究纳入了360例IIIB或IV期鳞状NSCLC患者，分别接受替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂（A组）或替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（B组）或紫杉醇+卡铂治疗（C组）。结果显示，与C组相比，A组和B组的中位PFS明显改善，三组的中位PFS分别为7.6个月、7.6个月和5.5个月，三组的ORR分别为73%、75%和50%，DCR分别为88%、91%和80%，中位DoR分别为8.2个月、8.6个月和4.2个月，期待更多的研究数据。
03 路在何方？
对于晚期肺癌的免疫治疗，未来将从免疫治疗的耐药机制和寻找更合适的预测性生物标志物两个方向继续探索。
目前PD-L1是被广泛认可的免疫治疗生物标志物。基于KEYNOTE-158研究的探索性分析结果：tTMB状态可预测帕博利珠单抗后线治疗多种实体瘤的疗效，今年6月16日，帕博利珠单抗获FDA批准用于治疗tTMB-H≥10mut/Mb且既往治疗后疾病进展的不可手术或转移性成人和儿童实体瘤。
新型抗体
TIGIT是一种T细胞免疫受体，表达于多种免疫细胞表面，与PD-1表达密切相关，研究假设阻止TIGIT与配体结合的TIGIT抗体可恢复抗肿瘤反应，并可以补充PD-L1/PD-1抗体的活性。II期CITYSCAPE研究结果在今年ASCO大会上惊艳亮相，该研究评估了TIGIT抗体Tiragolumab+阿替利珠单抗用于PD-L1阳性NSCLC的疗效和安全性。结果显示，中位随访10.9个月时，Tiragolumab+阿替利珠单抗对比安慰剂+阿替利珠单抗可改善患者ORR（37.3% vs. 20.6%）和PFS（5.6个月 vs. 3.9个月），亚组分析显示，PD-L1 TPS≥50%亚组中，两组的ORR分别为66%和24%，PD-L1 TPS 1%-49%亚组中两组的ORR相近，分别为16%和18%。而且，该联合治疗方案的耐受性很好，目前正在开展多项III期研究。
