3月21日，全球首个用于治疗携带超氧化物岐化酶1（SOD1-ALS）的靶向治疗药物Tofersen（托夫生注射液）落地瑞金海南医院，实现首针注射，该药可以发挥对因治疗的作用，用于治疗携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）（又名“渐冻症”）成人患者。该药显示出延缓疾病进展趋势，标志着国内SOD1-ALS患者可以不出国门就使用上这款全球靶向新药，也标志着国内ALS对因治疗开启新时代。
关于渐冻症
渐冻症，又称肌萎缩侧索硬化症 (Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)，是运动神经元疾病（MND）的一种，根据最新的指南和专家共识，确诊渐冻症，需要在脑干、颈髓、胸髓和腰骶髓这4个节段中，至少在一个区域存在上、下运动神经元同时受累或在2个区域存在下运动神经元受累的证据。
ALS是一种逐渐加重的致死性神经系统变性病它逐渐摧毁人体的神经系统，导致肌肉无法正常运动，ALS由于大脑和脊髓中与运动相关的神经元退化、死亡，使大脑无法控制肌肉运动，从而导致肌肉逐渐萎缩，最终导致ALS患者失去独立性，逐渐失去活动、说话、进食和呼吸的能力，直至死亡。由于整个疾病发展过程中，整个人像被"冻住"一样慢慢丧失行动能力，因此得名"渐冻症"。一般来说，患者存活时间通常仅有3-5年。
该病的全球发病率约为1.59/10万人·年，中国标化发病率为1.62/10万人·年。ALS分为家族性和散发性两种类型。散发性以男性多见，中年后起病，多数患者为50~70岁，平均发病年龄为55岁，家族性ALS约占5%~10%，多为常染色体显性遗传，男女发病率相等，发病年龄相对于散发性较早。目前已知20%左右的家族性ALS中超氧化物歧化酶 1（superoxide dismutase 1，SOD1）基因占10~20%。在中国的家族性ALS患者中，SOD1突变最为常见。
ALS治疗药物
一直以来，ALS治疗药物有限，且无法逆转其发病和病情进展。治疗多采用对症和支持治疗，尽可能的延长患者的生命。
之前我国获批用于治疗ALS的药物只有利鲁唑和依达拉奉。利鲁唑可阻断中枢神经系统中的谷氨酸能神经传递。尽管利鲁唑安全且耐受性良好，但利鲁唑在ALS中的疗效有限。依达拉奉具有抗氧化应激作用，通常用于治疗急性脑梗死，但对ALS效果不佳。国内的ALS患者急需更多针对不同靶点的药物，满足治疗需求。
目前FDA批准的药物除了利鲁唑、依达拉奉、苯丁酸钠和牛磺酸二醇外，2023年4月25日，针对SOD1基因突变的反义寡核苷酸药物Tofersen被FDA加速批准，Tofersen专门针对SOD1突变基因产生的mRNA，以阻止有毒SOD1蛋白的产生。
关于Tofersen
SOD1基因突变生成异常SOD1蛋白是导致ALS的病因之一，Tofersen是一种反义寡核苷酸（ASO），通过与SOD1 mRNA结合引起SOD1 mRNA降解，从而减少SOD1蛋白合成。Tofersen是目前唯一一款针对SOD1-ALS的对因治疗药物。
Tofersen三期临床研究数据表明，与安慰剂组相比SOD1-ALS患者接受Tofersen治疗后生物标志物血浆神经丝轻链（NfL）及脑脊液SOD1蛋白水平显著降低，显示出延缓疾病进展的趋势，并具有良好的安全性。
2023年4月，Biogen（渤健）公司的Tofersen（商品名：Qalsody）已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准上市。2023年10月国内海南博鳌乐城的上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院开展了特许引进。Tofersen是ALS被发现200余年来，全球上市的第四款治疗ALS的药物，也是唯一一款基于生物标志物获得FDA加速批准、治疗基因突变相关ALS的疗法。
上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任医师康文岩表示：“这款产品通过瑞金海南医院的特许引进，可满足患者对于创新疗法的急迫需求，缩短国内患者与国际患者在治疗方法上的差距，对于ALS国内临床治疗和研究的意义重大。”
参考资料：
1. Ionis announced FDA advisory committee voted unanimously for a potential accelerated approval of tofersen for SOD1-ALS. Retrieved April 25, 2023, from https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-accounces-fda-advisory-committee-voted-unanimously；
2. https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/；
3. Biogen 'could migrate' from neuroscience to immunology, with $10B 'dry powder'（fiercebiotech）. 4. 中华医学会神经病学分会肌萎缩侧索硬化协作组.肌萎缩侧索硬化诊断和治疗中国专家共识2022[J].中华神经科杂志, 2022,55(6):8.
5. Chen y p, Yu s h, Wei q q, et al. Role of genetics in amyotrophic lateral sclerosis: a large cohort study in Chinese mainland population[J]. J Med Genet, 2022, 59(9): 840-849.
6. 商慧芳. 肌萎缩侧索硬化的基因诊断及进展[J]. 中华神经科杂志,2020,53(1)：50-54.
来源 | 梅斯医学 O10