【替莫唑胺为什么会产生耐药性（下）】
替莫唑胺产生耐药性的机制:
④ 癌症干细胞（CSCs）
癌症是一种异质性疾病，大多数肿瘤含有表型和功能不同的细胞亚群，这些肿瘤含有相对较少的具有干细胞样特性的CSCs癌细胞。这些细胞的主要特征是它们可以在同一组织中找到，在生物学上它们类似于正常的干细胞，并且它们具有自我更新和分化的能力。CSC模型表明许多肿瘤的生长和进展是由CSCs的小亚群驱动的。CSCs已从许多不同的恶性肿瘤中分离出来，包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、脑癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌等。胶质瘤是最早鉴定出CSC的实体瘤之一。GBM治疗耐药性也可以通过在肿瘤细胞群中发现的胶质瘤干细胞（GSCs）的存在来解释。这些细胞与正常干细胞的区别在于它们的高蛋白质含量，这与增殖、迁移、DNA修复、抗放疗和化疗、存活和侵袭有关。它们的关键特征包括对氧化还原应激的抵抗力，活性DNA修复能力以及几种ABC转运蛋白的表达，这些转运蛋白可以将抗肿瘤药物排出细胞。
⑤ 获得性耐药性
获得性耐药是由于化疗药物存在下的选择压力而产生，可能是肿瘤细胞中药物诱导的遗传和表观遗传变化的结果。这些变化包括诱导和选择具有生存优势的基因，或选择预先存在抗药性的细胞。可能的改变包括通过主动排出化疗药物的膜泵增加药物外排、细胞内药物失活、对DNA病变耐受以及细胞凋亡相关基因改变。这些调节在GBM等高度异质的肿瘤中很重要，因为治疗可能会选择耐药细胞，这些细胞随后会导致肿瘤复发。参与GBM获得性耐药的途径之一是Src酪氨酸激酶途径，该途径调节肌动蛋白动力学和恶性神经胶质细胞的侵袭。Src介导来自细胞外基质的信号，并与几种细胞内蛋白相互作用，包括整合素、Eph激酶和生长因子受体。与正常脑细胞相比，GBM细胞中的Src酪氨酸激酶活性更高。Eom等人研究了Src酪氨酸激酶*制剂抑**（PP2）及其与TMZ的共同给药，观察到PP2增强了恶性胶质瘤细胞的体外放射敏感性并抑制了侵袭和迁移，而在体内试验中，该联合治疗导致的肿瘤体积减少没有显著统计学差异。然而，其他作者发现抑制Src家族激酶信号传导可以抑制贝伐珠单抗诱导的GBM细胞侵袭，提出了克服GBM治疗耐药性的可能策略。一些研究表明，某些miRNA与获得性TMZ耐药有关。