今天Dr.G要和大家分享的，是一种有望解决多种人类疾病的强大技术—— 细胞和基因治疗（GCT, Gene & Cell Therapy），它是指将外源遗传物质导入（替换、失活、插入等）靶细胞，以修饰或操纵基因的表达来改变细胞的生物学特性以达到治疗效果的一种新兴治疗方式。
比如一种称为亨廷顿氏症的神经退行性疾病，就是由单一基因突变引起，如果科学家们能进入特定细胞并纠正这种缺陷的话，理论上这些细胞就能恢复正常功能；然而他们面临的主要挑战就是制造合适的“运输”工具，其能将基因和分子带入需要治疗的细胞，同时还能避开并不需要接受治疗的细胞。
不同于小分子、抗体类药物，细胞与基因治疗由于可以直接作用于遗传物质，对于很多无法找到成药靶点的疾病具有较大的应用潜力，临床应用前景广阔，已步入快速发展通道。自20世纪90年代以来，细胞与基因治疗领域的相关研究呈现持续上升的趋势，其中美国、中国和欧盟的临床试验数量占据了半壁江山。
尽管其概念由来已久，但第一次临床试验直到1990年才在NIH开展，用于针对一种罕见免疫缺陷病，从此细胞与基因治疗经过了初步兴起、黯然沉寂和谨慎复苏三个阶段。从适应症来看，肿瘤仍然是基因治疗的第一大疾病种类，占比65.2%，各类肿瘤，包括血液、皮肤、中枢神经系统等；其次是遗传性罕见病、心血管疾病和感染性疾病等 。
截止目前，全球共有19款细胞与基因治疗药物已经获批上市，包括CAR-T疗法、干细胞疗法、溶瘤病毒疗法和基因疗法等。第一款基因治疗药物于2003年在中国上市，有两款药物Zalmoxis和Glybera已经黯然退出市场。CAR-T疗法Kymriah、Yescarta和基因疗法Zolgensma等自上市以来，销售额增长可观，市场渗透率逐步提升，Zolgensma在2021年上半年的销售额更是达到了6.34亿美元，同比增长69.07%。据Drug Discovery Today披露，自2017年开始全球细胞与基因治疗产品商业化进程持续加快，预测到2022年将有40款细胞与基因治疗产品批准上市。
CRISPR基因编辑技术斩获2020年诺贝尔化学奖，全球已批准上市在售的基因治疗药物共有14款，成为耀眼的新星。2021年6月26日，Intellia therapeutics公司通过《新英格兰医学期刊》NEJM，发布了基于CRISPR体内基因编辑技术，针对ATTR (转甲状腺素蛋白淀粉样变性) 在I期临床实验中安全性和有效性数据，为整个基因编辑治疗领域带来了振奋的消息。
近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset”的研究报告中，来自加州理工学院等机构的科学家们开发了一种基因运输系统，其能特异性地针对脑细胞同时还会避开肝脏，这非常重要，因为用于治疗大脑疾病的基因疗法也可能会对肝脏产生毒性免疫反应的副作用，因此科学家们希望找到只针对预定靶点的运输载体，相关研究结果在小鼠和狨猴模型中均得到了证实，而且这也是将该技术转化为人类机体研究的重要一步。
这项技术的关键是适用腺相关病毒（AAVs），长期以来一直被作为运输载体的候选者，在数百年中病毒已经进化出了多种有效的方法来进入人类细胞。AAVs由蛋白质外壳和衣壳内遗传物质构成，为了利用重组AAVs进行基因疗法，研究者从衣壳中移除了病毒遗传物质，随后将其替代为所需的“货物”，比如一个特定的基因或小型治疗性分子的编码信息。
研究结果表明，在AAV衣壳表面的多个位点引入多样性或许就能增加转基因表达的效率和神经元的特异性；AAV工程化技术的力量或许就赋予新的趋向性和组织特异性，正如研究人员对大脑和肝脏研究的那样，这或许就能扩大其潜在的研究和临床前应用价值，从而为治疗大脑疾病提供新的治疗性方法。
科技创新成为了当今发展的焦点，各行各业均有企业在科技创新的浪潮中脱颖而出，成为了推动行业发展的标杆。2021年我国进入了细胞和基因治疗商业化元年，整个行业进入了全新发展局面。截止目前，中国有两款经NMPA批准在售的细胞与基因治疗产品，安科瑞和阿吉伦塞注射液均为肿瘤治疗药物。随着国内研发投入的增加、技术不断成熟以及相关监管体系的不断完善，预计未来将有更多产品进入中国市场。
细胞和基因治疗作为一种先进医疗手段在全球备受关注，也是多国大力扶持的新兴科技领域，推动着医学更加精准和高效发展，更多过去无计可施的疾病拥有了治疗的机会。相信未来在不断创新的推动下，细胞和基因治疗将为更多的病患带来福音！
参考文献：
[1] Goertsen, D., Flytzanis, N.C., Goeden, N. et al. AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset. Nat Neurosci 25, 106–115 (2022). doi：10.1038/s41593-021-00969-4
[2] 未来智库.细胞与基因治疗行业深度报告：加速崛起的黄金赛道.
[3] 钱其军. 基因修饰的免疫细胞治疗研究进展[C]// 2013中国基因治疗药物产业创新与发展论坛. 2013.
[4] 金斯瑞生物科技.金斯瑞GCT巡讲|共话细胞与基因治疗挑战与机遇 “ 细胞和基因治疗药物开发与商业化解决方案”巡讲上海站圆满成功,20210618.