心房颤动（房颤）是临床最为常见的心律失常，增加脑卒中、心力衰竭等严重并发症发生的风险，严重影响患者的生活质量，甚至可能致残、致死。2010年全球房颤患者人数估计为3350万，流行病学调查显示我国的房颤总患病率达到0.77％，考虑到我国庞大的人口基数，房颤患者总数相当可观。房颤不仅威胁着人类的健康，而且给社会造成巨大的经济负担，其直接成本估计在美国为每人每年2000－14200美元，在欧洲为每人每年450－3000欧元。房颤的发生机制十分复杂，使其治疗成为临床的一大难题。目前国内外指南均推荐射频导管消融可作为阵发性房颤的一线治疗。2016年发表在新英格兰杂志的“冰与火”试验研究结果表明，冷冻球囊导管消融治疗阵发性房颤的有效性和安全性不劣于射频导管消融，而冷冻球囊导管消融在持续性房颤治疗中的应用尚在探索中。本文就冷冻球囊导管消融治疗持续性房颤的进展作一综述。
”1.冷冻消融与射频消融组织损伤的病理学比较
冷冻球囊导管消融的能量来源是液态制冷剂N2O，球囊贴靠肺静脉后，将N2O释放进入球囊气化，随之产生的低温使周围组织产生冰晶，导致组织破坏，冰晶融化后细胞死亡形成瘢痕，从而破坏电生理活动异常的组织。与射频导管的逐点消融相比，冷冻球囊导管单次消融即可形成环肺静脉消融径线，达到肺静脉电隔离（PVI），操作更为简便。除此之外，两者组织损伤的病理特点也不相同。Khairy等对22只犬的心肌分别进行冷冻消融和射频消融，结果发现冷冻消融组织损伤与周围组织界限明显，边界清楚，纤维组织密集，坏死带收缩，相比之下，射频消融组织损伤的特点是病灶内出血，边缘粗糙，与正常心肌界限不清，不仅如此，在消融7天后，射频消融血栓形成的发生率明显高于冷冻消融（75.8％ vs 30.1％, P＝0.0005）且射频消融损伤越大，形成的血栓就越大，但冷冻消融损伤与血栓的尺寸并没有相关性。国内冯金芝等对犬心肌冷冻消融的研究也指出，冷冻消融造成的心肌组织坏死灶边界清楚，周围组织无损伤，与Khairy等的结论一致。射频能量不仅会对消融靶点临近组织造成损伤，因食管与左心房毗邻，在房颤射频消融过程中还可能会导致食管的损伤，严重者甚至造成心房－食管瘘，是射频导管消融治疗房颤较为严重的并发症，而应用冷冻能量进*房行**颤的消融或可减少对食管损伤。Ripley等在16头牛中使用射频能量和冷冻能量直接作用于食管，结果发现两种能量造成的急慢性组织损伤的宽度、深度、体积均无明显差异，但是食管溃疡发生的几率冷冻能量明显低于射频能量（0％ vs 22％，P=0.0025）。Evonich等在猪的离体试验中发现，射频能量可以明显降低食管的抗拉强度，而冷冻能量则没有这种效应。这些研究提示冷冻消融在减轻消融靶点以外的组织损伤、减少血栓形成几率、降低食管损伤并发症等方面均优于射频消融。
2.冷冻球囊导管消融治疗持续性房颤的有效性和安全性
房颤的电生理机制主要包括触发和维持，肺静脉和心房内的异位兴奋灶发放快速冲动发触发房颤的理论已得到广泛认同，房颤主要的维持机制包括多发子波折返，局灶激动，转子学说等。机制的复杂使房颤的治疗变得困难，持续性房颤更是如此，因此射频导管消融治疗持续性房颤常常在PVI的基础上进行额外的辅助消融，如左房顶部线性消融、复杂碎裂电位消融等，以改良房颤基质，期望增加治疗的成功率。多中心、随机对照试验的结果也表明射频导管消融治疗持续性房颤优于抗心律失常药物。冷冻球囊导管的设计仅针对PVI，而缺乏基质的改良，因此在持续性房颤治疗中的应用备受争议。二代球囊问世后，其相对一代球囊主要的改进是冷冻剂释放孔从4个增至8个，使球囊的有效冷冻面由“赤道部”扩展至整个前半球，增加了与组织的接触面积，扩大了冷冻损伤范围，因此其更大的消融面积势必带来除PVI以外的“附加效果”，如自主神经的消融、前庭局部的基质改良等。Kenigsberg等[14]对使用二代28mm直径球囊冷冻导管消融术后的房颤患者进行左心房电压标测，结果发现左心房后壁仅存27％的组织未被消融，证实了二代球囊PVI以外的额外效应。因此，冷冻球囊导管消融治疗持续性房颤的效果可能被低估。
Ciconte等率先对二代冷冻球囊导管消融持续性房颤术后1年成功率进行报道，PVI即刻成功率为100％，经过1年随访，房颤无复发率为60％，主要并发症是膈神经麻痹（6.3％），但均在出院前或术后10个月得以恢复。Koektuerk等进行的一项随访研究纳入100名持续性房颤患者，以评估二代冷冻球囊导管消融对持续性房颤的中期有效性，随访10.6±2.3个月，房颤无复发率为67％，膈神经麻痹的发生率仅为3％。尽管膈神经麻痹是公认的冷冻球囊导管消融最常见的并发症，但Lemes、Tscholl等分别对49名、50名持续性房颤患者行二代冷冻球囊导管消融，均未发生膈神经麻痹，仅各出现1例腹股沟假性动脉瘤。手术成功率方面，Lemes等报道的1年成功率为69％，与Koektuerk的结论相当，而Tscholl等的研究随访时间更长，平均随访22±11个月，临床成功率仍保持在56％。以上各项研究均未出现心包压塞、心房食管瘘、肺静脉狭窄、死亡等严重并发症。
法国一项前瞻性多中心评分匹配比较发现，一代冷冻球囊导管和射频导管消融治疗持续性房颤，平均随访15.6 ± 11.5个月，两种手术方法房颤无复发率相当（40.7％ vs 45.8％，P =0.15），总的手术并发症发生率亦无明显差异（10.2％ vs 6.8％，P =0.51），但膈神经麻痹仅见于冷冻球囊导管消融。
Ciconte等则将二代冷冻球囊导管与射频导管消融治疗持续性房颤的安全性和有效性进行比较，经过1年随访，冷冻球囊导管组房颤无复发率56％，射频导管组房颤无复发率60％（P =0.71），膈神经麻痹4例（4％），仅在球囊组出现，均在手术结束前恢复，而射频组出现1例心脏压塞（1％），两组各有1例股动脉假性动脉瘤（2％），两组均无患者死亡或脑血管事件发生。与此同时，冷冻球囊导管消融凸显了其在手术时间和术中X线曝光时间上的优势。冷冻球囊组手术时间明显缩短（90.5±41.7分钟vs 140.2±46.9分钟，P <0.01），X线曝光时间也短于射频组（14.5±6.6分钟vs 19.8±6.8分钟，P <0.01）。
因此，冷冻球囊导管消融治疗持续性房颤无论是对其自身特点的分析还是与射频导管的比较，均显示出了其可媲美射频导管的可观疗效和可靠的安全性，相信随着临床更多的应用，会有越来越多的证据支持冷冻球囊消融治疗持续性房颤的可行性，进而推广应用。
3.膈神经麻痹及其防治
冷冻球囊消融治疗房颤效果可靠，总的并发症发生率较小，但是由于右侧膈神经与右侧肺静脉解剖位置的临近，环肺静脉消融过程中极易造成膈神经损伤引起右侧膈神经麻痹（PNP），这是公认的冷冻球囊导管消融最常见的并发症。系统回顾指出，冷冻球囊导管消融早期应用中PNP的发生率估计为6％，大样本研究发现，一代冷冻球囊消融治疗房颤持续性膈神经麻痹和短暂性膈神经麻痹的发生率分别为1.9％和3.8％，而在二代冷冻球囊中两者的比例分别为2.8％和5.9％。
为了避免冷冻球囊导管消融过程中PNP的发生，许多学者进行了有益尝试。Lakhani等对109例心房颤动患者使用一代球囊消融，手术过程中通过体表直接监测膈肌复合动作电位（CMAP）振幅，结果6.4％的患者发生PNP，他们发现，这些患者术中CMAP的振幅较基线水平有明显的下降（0.33±0.14mV下降至0.09±0.05mV，P <0.01），最大平均下降幅度也明显高于未发生PNP的患者（70％±10％ vs 7.6％±7％），而所有未发生PNP的患者术中CMAP振幅的下降均不超过基线水平的35％。这种在体表直接记录CMAP的方法较徒手触诊膈肌运动的方法更为客观和准确，但是很容易受到呼吸运动的影响而导致记录不准确。Franceschi等为避免这种影响，将一个四极导管放入上腔静脉以60次/分的频率起搏右侧膈神经，并在肝静脉放置电极记录CMAP振幅，当CMAP振幅下降超过基线水平30％时立即停止消融，他们先后在一代球囊和二代球囊中应用了这项技术，结果使用一代球囊消融的所有57名患者均未发生PNP，而使用二代球囊的140名患者中仅出现1例PNP，且所以患者均未出现膈神经监测相关的并发症，证明了这种方法预防PNP的可行性、安全性及有效性。然而，在肝静脉放置电极记录CMAP虽避免了呼吸运动的干扰，但并不是所有患者均能实现稳定起搏膈神经，所以并不能保证所有患者均能记录到稳定的CMAP，前述1例PNP就发生在未记录到稳定CMAP的患者中。且额外放置导管必然会增加透视时间以准确定位导管，增加操作步骤和医疗成本。因此，如何实现安全有效预防冷冻球囊导管消融中PNP的发生仍然任重道远。
4.冷冻球囊导管额外消融及联合射频导管消融的尝试
我国的房颤指南对于持续性房颤和长程持续性房颤推荐在环肺静脉电隔离的基础上联合线性消融、复杂心房碎裂电位（CFAE）消融、转子消融等辅助消融策略（Ib），这些也是目前临床上常用的持续性房颤消融策略。早前的一些临床研究也多认为联合消融有助于提高持续性房颤治疗的成功率，冷冻球囊导管在持续性房颤消融中的应用也因此受到限制。但是前瞻性多中心随机对照试验STAR－AF II研究却认为联合消融的策略并不能明显改善手术效果，反而增加了手术时间，同时也意味着更大的手术风险。因此，持续性房颤的最佳消融策略可能需要更多研究进一步探索。
尽管如此，仍有学者在使用球囊进行额外消融以改良房颤基质方面进行了尝试。Kuniss等尝试使用二代28mm直径的冷冻球囊执行PVI+左房顶部线性消融的策略，所有76名患者PVI即刻成功率达到100％，88％的患者成功建立左房顶部线，且患者耐受性好，并发症少，仅出现1例短暂膈神经损伤，1例股动脉血肿，经过14个月的随访，仍有80.3％的患者无房颤复发。Su等则对冷冻球囊消融肺静脉外病灶进行了更为广泛的探索，详细论证了在嵴部、左心耳、左房顶部、左房后壁、二尖瓣峡部、房间隔、右心耳、上腔静脉、右房后壁、界嵴等位点进行消融的方法，所有225例患者仅1例出现需要手术修补的心脏穿孔，随访1年，持续性房颤和长程持续性房颤患者的成功率分别为71％和55％，均较单纯PVI有所提高。这一研究结果无疑打破了冷冻球囊消融仅适用于PVI的藩篱，为冷冻球囊导管技术应用于房颤基质改良提供了支持。
冷冻球囊导管在PVI方面有其独到的优势，而射频导管在肺静脉外病灶的消融方面无疑更为实用，如能结合两者的优势对持续性房颤患者进行消融可能不失为一种好的方法。Mansour等就对冷冻球囊导管消融联合射频导管消融进行了初步探索，22例持续性房颤患者首先使用冷冻球囊导管进行PVI，随后由射频导管进行复杂心房碎裂电位消融及线性消融，结果所有患者均达到PVI，其中94％由冷冻球囊导管完成，其余由射频导管完成，术后平均随访6±2.9个月，在不服用抗心律失常药物的情况下仍维持窦性心律的患者比例高达86.4％，短期成功率较为可观。但是两种导管消融方法同时应用可能增加患者手术风险及医疗费用负担，且远期成功率尚未可知，还需大样本长期随访研究进一步验证其效果。
5.结语
冷冻球囊导管目前在临床上主要应用于阵发性房颤的治疗，近年来的临床研究越来越多的展现了其在持续性房颤应用方面的良好前景，但不可否认的是冷冻球囊导管消融的常见并发症膈神经损伤还需要进一步研究加以解决。冷冻球囊导管消融是否能够作为持续性房颤的一线疗法在临床推广应用尚需更多的临床研究及循证医学的证实。我们期待冷冻球囊未来能够在持续性房颤的治疗方面揭开新的篇章。
作者：周贤惠 黄迟