6月6日，美国糖尿病协会（ADA）向一批杰出的糖尿病研究人员、临床医生和教育工作者颁发了2022年国家科学与卫生保健成就奖。其中，Anna L. Gloyn博士因其开创性研究获得了2022年杰出科学成就奖，该研究确定了2型糖尿病（T2DM）的新治疗靶点。
Anna L. Gloyn博士是斯坦福大学儿科和遗传学教授。她在已故Robert Turner博士的指导下在牛津大学完成了博士学位，随后在Andrew Hattersley和Sian Ellard博士（英国埃克塞特大学）以及Franz Matschinsky博士（美国宾夕法尼亚大学）那里接受博士后培训。她的博士和博士后研究都专注于三磷酸腺苷敏感钾（KATP）通道基因的遗传变异在T2DM和新生儿糖尿病中的作用。2004年，她回到牛津，成立了一个独立研究小组，专注于通过与单基因糖尿病相关的基因变异的功能表征来理解β细胞功能。
过去10年，她的主要工作重点是将全基因组关联研究的发现转化为生物学和临床见解。她的研究将遗传发现和功能基因组学与人类细胞模型中的临床表型和疾病建模相结合，以阐明DNA序列变化如何改变糖尿病风险。Gloyn博士曾获EASD 2005年新星奖和2014年Minkowski奖、2009年英国糖尿病学会RD Lawrence奖、2019年Dorothy Hodgkin奖以及2014年G.B. Morgagni银奖。
杰出科学成就奖讲座：挖掘基因组中的黄金——深入研究糖尿病中胰岛细胞功能障碍的机制
颁奖仪式之后，Anna L. Gloyn博士回顾了正在进行的关于T2DM风险的基因组贡献相关研究的未发表数据。Gloyn博士表示，糖尿病是一幅复杂的拼图，人类遗传学是帮助我们找到拼图碎片的有力工具。他们正在寻找的是那些具有直接转化相关性的部分。
Gloyn博士在她对KATP通道的博士研究期间开始致力于寻找这个拼图的碎片，该通道在特定单基因形式的新生儿糖尿病的胰岛素分泌中起关键作用。她的工作导致临床实践发生了巨大变化，从使用注射胰岛素到使用口服磺脲类药物来治疗绝大多数因KATP功能丧失突变引起的新生儿糖尿病。
她讲到，对她来说，这不仅仅是寻找拼图碎片，而是临床转化，他们正在发现一些对糖尿病患者至关重要的事情。认识到磺脲类药物最初是为治疗T2DM而研发的，她将研究重点从单基因新生儿糖尿病这个拼图转移到T2DM这个更大拼图上，研究方法保持不变。识别与糖尿病风险相关的DNA变异，深入研究与发病机制相关的关键蛋白质和途径，并将发现转化为药物开发的临床靶点。
Gloyn博士说，全基因组关联研究已经确定了大约350个与T2DM发病机制相关的信号，但这些信号大多数发生在与基因调控和表达相关的非编码DNA中。研究已经确定了大约50%的T2DM遗传风险，其中117个基因处于活性位点。她说，这些基因中的大多数都会影响β细胞功能，但尚不清楚如何影响。
她将这些信号和基因比作冬天里的雪。她解释说，我们不知道雪是落在树上、人身上还是建筑物上，但我们知道基因调控是高度特异性的，其活动取决于何地、何时以及在何种刺激下。雪看起来都像雪，但我们的基因就像屋前树上的雪和屋后树上的雪是完全不同的。
一种捷径是寻找与T2DM风险相关的编码变异。例如，PAM（肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶）基因有两个与T2DM风险相关的变异。PAM是已知的唯一一种能在甘氨酸延伸肽激素上产生酰胺基团的酶，它会影响神经内分泌颗粒（如胰岛素）的生物学效力。PAM在人类α和β细胞及其他组织中广泛表达。这两种变异均导致PAM功能丧失，从而导致胰岛素分泌缺陷。Gloyn博士解释说，胰岛素本身不是酰胺化的，但嗜铬粒蛋白A（CgA）是。降低CgA酰胺化会影响胰岛素的包装，使胰岛素分泌减少，胰岛素颗粒含量降低。
PAM还在胰高糖素样肽-1（GLP-1）活性中发挥作用。具有PAM T2DM风险等位基因的个体GLP-1水平和GLP-1受体抵抗性均升高，这可能影响GLP-1受体激动剂的临床活性。早期数据显示，在肠促胰素治疗中，具有PAM T2DM风险等位基因的个体HbA1c达标率在0%~10%，而没有携带该风险等位基因者达标率达30%。Gloyn博士认为，该等位基因对患者能否实现HbA1c目标有很大的影响，它具有直接的临床意义。
最近，Gloyn博士实验室对大约18 000个影响人类β细胞活性的基因进行了敲除试验，鉴定出580个影响人类β细胞中胰岛素含量的基因，其中大约20个基因也可以预测T2DM的风险。其中之一的CALCOCO2在免疫反应中具有已知的作用。Gloyn博士实验室确定了它的一个新作用。在人类β细胞中，CALCOCO2的缺失会上调靶向未成熟和转化胰岛素颗粒的自噬，其结果是减少了胰岛素含量和可能降低了治疗达标率。Gloyn博士说，在他们拼凑糖尿病风险拼图过程中，出现了新的转化机会。他们正在与制药公司合作，以迅速将研究发现从科学见解向临床转化。