直肠癌约占结直肠癌总数的35%，直肠癌患者的结局在过去30年来有了显著的改善。全肠系膜切除（TME）的引入和全面实施，将直肠癌局部复发率降低到5%以下，这是改善局部复发的第一步。术前放疗包括5天短程放疗（SCRT）或5周长期放疗，同步进行化疗，是将直肠癌局部复发率显著降低的第二步。而使用磁共振成像（MRI）对疾病进行分期，对于选择哪些患者进行术前治疗非常有价值。
我们都知道，术前化疗还可以更好控制那些表现出高转移性风险患者的复发。此外，对于那些表现出病理完全缓解（pCR）的患者，也可以避免手术。常规术前放化疗（CRT）后约12％的患者可观察到手术标本中肿瘤细胞的完全消失；作为全程新辅助治疗（*NTT**）策略的一部分，其中高达25％的患者接受新辅助化疗。这些观察结果意味着可以在更大比例的直肠癌病例中避免手术，从而使观察和等待方法更加普遍、安全和有效。
图. 直肠癌治疗的关键性进展
（图源文献：Cancers.2020;12:3611）
全程新辅助治疗（*NTT**）
尚无明确证据表明以奥沙利铂为基础的辅助化疗可以成为改善直肠癌患者全身控制的有效方法，且还需要担忧术后治疗的依从性。多年来，一些临床试验探索了不同化疗药物组合和不同放疗方案的（强化）新辅助疗法的价值。尽管新辅助化疗研究的纳入标准存在异质性，包括基于MRI选择高危患者的方法或其他更宽松的纳入标准，但新辅助化疗均被证明是可行的。这种方法的术语有时候被称为全程新辅助治疗（*NTT**）。
采用*NTT**的基本原理包括早期针对微转移性疾病，这在高风险局部晚期直肠癌患者中尤其重要，该疗法显示出更好的耐受性和治疗依从性，病理完全缓解率（pCR）更高，从而提高R0切除率。另一方面，与常规方法相比，通过在术前实施所有化疗策略，可有更多的患者接受充分的全身治疗。
过度治疗无疑是使用全程新辅助治疗（*NTT**）的潜在弊端。一些使用常规放化疗的局部晚期直肠癌患者可能表现出非常好的应答和良好的局部控制。然而，MRI定义的高危患者中，复发是非常常见的。通过在每周多学科小组会议对基于MRI的分期进行详细的讨论，将全程新辅助治疗限制在那些被挑选出来的患者中，可以大大避免过度治疗。对于那些直肠系膜浸润非常有限，距直肠系膜筋膜很远，外侧或大肠直肠外淋巴结阴性，无壁外血管浸润的肿瘤患者，可以推荐常规放化疗，效果令人满意，从而避免了新辅助化疗的更多毒性。
局部晚期直肠癌患者的全程新辅助治疗
在最近的ASCO 2020会议上，两项III期随机临床试验RAPIDO和PRODIGE 23的结果表明，在局部晚期直肠癌的治疗中使用新辅助化疗是一项创举。两项研究都对局部晚期直肠癌患者进行了全程新辅助治疗，并建立了新的诊疗标准。
RAPIDO试验中纳入的是被MRI定义为局部高危进展的患者，包括cT4a/b、肠壁外血管侵犯、cN2、直肠系膜筋膜侵犯或侧部淋巴结增大。随机分配到试验组的患者接受短程新辅助放疗，后进行6周的CAPOX或9周的FOLFOX4化疗，再行TME手术。对照组接受标准放化疗，完成8-10周后再行TME手术。研究者来决定患者是否进行辅助化疗。
PRODIGE 23试验则是一种更强化的方案，包括在标准放化疗中加入mFOLFIRINOX化疗方案（5-氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）。目标人群是II期或III期直肠癌患者，因此没有MRI高危特征的患者也被纳入在内。标准治疗组包括术前放化疗后再行手术，术后行辅助化疗。试验组包括6个疗程的mFOLFIRINOX，随后是标准放化疗、手术和辅助化疗。辅助治疗方案是mFOLFOX或卡培他滨，由各中心自行决定。试验的主要终点为3年DFS（无病生存率）。
RAPIDO和PRODIGE 23试验均显示试验组显著降低了复发率，并增加了pCR。这两种新辅助化疗方案的用药强度限制了它们在老年患者中的应用。事实上，两项研究参与者的平均年龄都是62岁，PRODIGE 23试验中仅有11%的患者超过了70岁。
虽然两项试验有一些相似之处，但还存在一些关键性差异，导致了患者的不同反应。显然RAPIDO试验的入组标准更加具有选择性，大约40%的患者没有接受辅助治疗，而在PRODIGE 23试验中，辅助治疗就是治疗方案的一部分。因此，可以认为PRODIGE 23的一部分患者可能被过度治疗了，而且尚不清楚哪些亚组人群会真正受益于强化治疗。相比之下，由于严格的MRI定义的高危标准，RAPIDO试验针对的是预后非常差的目标人群，目前的治疗强度也许还不够。
迫切要解决的问题
一个迫切需要解决的问题是：术前治疗后达到cCR（临床完全缓解）的患者是否有可能避免手术？大规模登记数据的报告显示，这类患者的远处转移率为8%，5年OS为85%，5年疾病特异性生存率为95%。到目前为止，还没有随机对照证据表明在这种情况下可以采取观察和等待策略，这可能是因为缺乏对cCR公认的定义。然而，目前的证据表明，通过提高pCR率，新辅助化疗可以提高非手术患者的比例。事实上，对实现cCR的患者结局的回顾性分析，也显示了这种方法的可行性。
总结
在短程放疗后行CAPOX或FOLFOX新辅助化疗，延迟手术；或在长疗程放化疗前行mFOLFIRINOX治疗，随后再进行手术，是具有MRI定义的高危复发特征的局部晚期直肠癌患者的两种有效选择。这两种方法都已在随机III期研究中得到验证，这些研究显示，治疗失败率显著降低，改善了无病生存率。
参考文献：Cancers (Basel). 2020 Dec 3;12(12):E3611.