摘要
目的： 比较血清阴性和血清阳性抗磷脂综合征(APS)的特征分型、妊娠结局/并发症及治疗方法，分析影响产科结局的因素。
患者和方法： 纳入标准为：(1)血栓和/或产科APS(悉尼标准)；(2)标准抗磷脂抗体(APL)阴性；(3)至少有一种持续性非标准APL（IgA抗心磷脂抗体、IgA抗B2GPI、抗波形蛋白G/M、抗Annexin V G/M、抗磷脂酰乙醇胺G/M和抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原G/M抗体）阳性。排除标准为：(1)系统性红斑狼疮(SLE)或SLE样病；(2)其他结缔组织病。
结果： 在奥地利、西班牙、意大利、斯洛文尼亚和法国的14个中心共纳入187例APS血清阴性患者，平均年龄(33±5)岁，与285例血清APS阳性患者比较。血清阴性的APS患者更加倾向于产科APS分型，而不是血栓APS分型，与血清阳性的APS相比，只有6%的静脉血栓形成。不良产科事件的累积发生率在血清阴性和血清阳性患者中相似，但血清阳性患者的胎死宫内率(15% VS 5%；P=0.03)、先兆子痫(7% VS 16%，P=0.048)和较低的活产孕周(36±3周 VS 38±3周；P=0.04)。接受治疗的血清阴性APS患者与未接受治疗的患者相比，产科不良事件的累积发生率显著改善(Log rank<0.05)，而接受阿司匹林或阿司匹林与低分子肝素联合治疗的患者之间没有差异。
结论： 有临床APS特征但无任何标准APL阳性的患者可检出多个非标准APL阳性，其发生率各不相同。非标准APL的检测和血清阴性APS的诊断可以和血清阳性APS的治疗方法进行讨论，但需要设计良好的对照研究。
引言
抗磷脂综合征(APS)是一种以血管血栓形成、各种产科不良反应和持续性抗磷脂抗体(APL)阳性为特征的自身免疫性疾病。标准ACL包括狼疮抗凝剂(LA)、抗心磷脂抗体(aCL)和抗β2GPI(抗β2GPI)抗体。血清阴性的APS最近被定义为具有产科和血栓性临床APS特征的患者(悉尼标准)，但没有检测到标准APL。在血清阴性的APS中，持续性非标准APL阳性的可能性提高。几个非标准抗磷脂抗体，如IgA ACL和抗β2GPI，抗磷脂酰乙醇胺(aPE)，抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原(aPS/PT)，抗波形蛋白和抗Annexin V和II抗体实际上可以被检测。
然而，很少有研究评估这些自身抗体与临床状态之间的联系，特别是产科结果。准确识别APS患者分型是至关重要的，因为妊娠期间的治疗显著改善了胎儿和产妇的结局，相关研究比较缺乏。从这项欧洲的回顾性研究中，我们的目标是：(1)描述血清阴性的临床APS的临床和实验室特征；(2)描述胎儿、母亲的结局和孕期的治疗；(3)比较血清阴性的APS和血清阳性的APS妇女；(4)分析血清阴性和血清阳性的APS的不良产科结局的相关因素。
患者和方法
患者筛选
纳入标准：(1)动脉和/或静脉血栓形成和/或产科原发临床APS(悉尼标准)(常见病因无法解释)；(2)标准抗磷脂抗体(APL)阴性；(3)至少有一种持续性非标准APL（IgA抗心磷脂抗体、IgA抗B2GPI、抗波形蛋白G/M、抗Annexin V G/M、抗磷脂酰乙醇胺G/M和抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原G/M抗体）阳性；(4) 至少一次妊娠后诊断为APS血清阴性。血栓形成的临床APS标准是原因不明的血栓形成，以及产科事件反复发生原因不明的早期流产、原因不明的宫内死亡和/或先兆子痫和胎盘功能不全所致的早产。
排除标准：(1)系统性红斑狼疮(SLE)或SLE样病；(2)其他结缔组织病。
记录母亲的年龄、既往血栓形成特征和产科特征、相关的血栓形成和心血管因素(肥胖、高胆固醇血症、吸烟、糖尿病、动脉高血压、体质血栓形成)、既往妊娠的病程和结局以及孕期的治疗。不良妊娠结局包括早期流产(孕周<10周)、胎儿丢失(≥孕周10周)、胎儿生长受限、早产(孕周<34周)、先兆子痫或子痫、溶血、肝酶升高和血小板计数低综合征、胎盘早剥、妊娠期高血压以及孕期动脉和/或静脉血栓形成。所有这些数据都包括在标准化的电子文件中，由每个患者的医生填写。
对照组是在血清阳性(悉尼标准)的原发性APS妇女中选择的，包括在法国APS和狼疮登记中心。这一登记包括主要在两个转诊中心(科钦医院和里尔医院)的APS患者。排除标准与血清阴性APS相同：(1)伴发SLE或SLE样疾病(SLE特征和/或抗核自身抗体阳性)；(2)其他系统性结缔组织病(干燥综合征、系统性硬化症、肌炎等)。在第一次比较血清阳性和血清阴性APS患者的分型时，我们选择了登记在册的所有APS女性，包括产科和血栓性APS表型，排除了SLE相关的APS。为了比较APS诊断后的后续妊娠，我们只选择了APS血清阳性(产科和/或血栓表型)的妇女，她们在APS诊断后至少有一次登记怀孕，与血清阴性的APS妇女相似。
统计分析
卡方检验、t检验、多因素Logistic回归、Kaplan-Meier曲线
结果
血清阴性的APS大多为产科分型，而不是静脉血栓形成，只有6%的患者经历过静脉血栓形成(表1)。血清阴性的APS患者的抗β2GPI IgA抗体(n=3/127)、抗Annexin V抗体(n=43/185)、抗PEIg G抗体(n=19/12 4)和抗Ig M抗体(n=43/12 4)、抗PS/PT Ig G抗体(n=6 6/186)和Ig M抗体(n=69/186)，无Ig A acl抗体(n=0/53)和抗波形蛋白抗体(n=0/65)如补充表1所示。血清阳性的APS妇女比血清阴性的APS妇女有更多的静脉和/或动脉血栓(表1)。在血清阳性的APS患者中，心血管危险因素包括动脉高血压、血脂异常和/或糖尿病的发生率明显更高，后者有更多的非标准APS表现(总状肝样变、血小板减少和偏头痛)。血清阴性的APS妇女更容易有产科表型，有更频繁的宫内死亡、流产和早产(表1)。
接受治疗的血清阴性APS患者与未接受治疗的患者相比，产科不良事件的累积发生率显著改善(LOG rank<0.05)，而接受阿司匹林或阿司匹林和低分子肝素联合治疗的患者之间没有差异(图1)。阿司匹林和低分子肝素联合治疗的活产率显著高于导致胎儿丢失的妊娠结局(46/75(61%) VS 16/43(37%)，p=0.002)。接受阿司匹林和低分子肝素联合治疗的复发性流产妇女(n=48例妊娠；89%)有31例(57%)活产，而因服用阿司匹林和低分子肝素治疗的胎盘功能不全而早产的妇女有9例(45%)有18例(82%)活产。
为了比较APS诊断后的后续妊娠结局，我们纳入108名血清阴性的APS患者和75名血清阳性的APS妇女，她们在APS诊断后至少有一次怀孕(表2)。在血清阴性和血清阳性的APS患者中，治疗频率和阿司匹林和低分子肝素联合、强的松和羟氯喹使用率没有显著差异，但在血清阳性的APS中治愈的低分子肝素使用率较高，在血清阴性的APS中单独使用阿司匹林的比率较高。不良产科事件的累积发生率在血清阴性和血清阳性患者中相似(图2)，尽管血清阳性患者的宫内死亡率(15% VS 5%；p=0.03)、先兆子痫(7% VS 16%，p=0.048)和较低的活产孕周(36±3 VS 38±3周；p=0.04)。
·讨论·
在这个有至少一个可检测到非标准APL阳性的血清阴性APS的欧洲大型病例系列中，我们描述了APS的临床特征，并将它们与血清阳性APS患者进行了比较。与血清阳性的APS相比，血清阴性的APS较少出现血栓形成和非标准特征。血清阴性的APS的妊娠结局的处理与血清阳性的APS相似，特别是在妊娠期使用低分子肝素和阿司匹林与低分子肝素联合治疗。与不治疗相比，血清阴性的APS妇女的产科结局更好。
在我们的病例系列中，超过80%的血清阴性APS妇女在怀孕期间接受了阿司匹林和/或低分子肝素联合治疗，联合使用阿司匹林与低分子肝素的比率与血清阳性APS的比率相似。血清阳性的APS似乎有较差的产科结局，尽管治疗APS的数量更普遍。此外，阿司匹林与低分子肝素联合治疗是否显著减少了接受低剂量阿司匹林治疗的妇女的胎盘介导的并发症，这些妇女之前在34周前被诊断为重度子痫前期，并且之前没有确诊APS。我们之前报告了65例血清阴性的APS患者，其中至少有一个非标准APL阳性，与83例血清阳性的APS和没有任何APL的对照组相比。在血清阳性和血清阴性的APS组中，常规阿司匹林/肝素联合用药与活产显著相关，在没有检测到任何APL的妇女中存在差异。
我们的研究提供了妊娠期间血清APS阴性的处理数据，并显示了阿司匹林单独使用或与低分子肝素联合使用对预防产科不良结局的益处。缺乏前瞻性研究来确定血清阴性APS的价值和治疗类型，特别是对血栓性血清阴性APS是否需要预防性维生素K拮抗剂治疗。
应该讨论一些重要的局限性，如回顾性设计，可能包括主要产科亚型，以及在我们的病例中缺乏对标准和非标准APL的集中筛查。血清阴性和血清阳性的APS不匹配，这可以解释这些组之间注意到的差异。即使血栓性和产科APS应该包括在内，需要至少一次怀孕，在产科不良事件后更频繁的非标准APL筛查可能会偏向于血栓亚型。APS的诊断仍然存在挑战，因为没有可用的国际标准化实验室检测，也可以想象随着时间的推移，APL阳性变成阴性。尽管有这些重要的限制，人们必须认识到，抗B2GPI已经被添加到APS的实验室标准中，并且新的自身抗原的抗体可能是帮助诊断APS的另一种工具。根据这些非标准APL的不同程度，特别是对于IgA和抗波形蛋白抗体，非标准APL的筛查可以逐步发展起来。
结论
有临床APS特征但无任何标准APL阳性的患者可检出多个非标准APL阳性，其发生率各不相同。非标准APL的检测和血清阴性APS的诊断可以和血清阳性APS的治疗方法进行讨论，但需要设计良好的对照研究。
本文只选取文献部分内容，此译文未经允许禁止转载。
文献来源：Abisror N, Nguyen Y, Marozio L, Esteve Valverde E, Udry S, Pleguezuelo DE, Billoir P, Mayer-Pickel K, Urbanski G, Zigon P, De Moreuil C, Hoxha A, Bezanahary H, Carbillon L, Kayem G, Bornes M, Yelnik C, Johanet C, Nicaise-Roland P, Lambert M, Salle V, Latino OJ, Hachulla E, Benedetto C, Bourrienne MC, Benhamou Y, Alijotas-Reig J, Fain O, Mekinian A; European Forum on Antiphospholipid Antibodies. Obstetrical outcome and treatments in seronegative primary APS: data from European retrospective study. RMD Open. 2020 Aug;6(2):0.
#健康真知计划##寻找真知派##抗磷脂综合征#