在一项大规模人群研究中，免疫检查点*制剂抑**（ICI）治疗前使用过抗生素（特别是氟喹诺酮类药物）与较差的总生存期（OS）相关，氟喹诺酮类药物暴露史使老年癌症患者的死亡风险最多增加65%。开始ICI治疗前1年内的抗生素暴露所产生的影响可能对后续ICI结局产生影响，这提示临床医师在使用ICI治疗应考虑患者之前的抗生素使用情况。这项研究在接受抗PD-1药物（最常见的ICI）治疗的患者以及肺癌和黑色素瘤患者中观察到了这一关系。该研究结果由多伦多大学健康网络玛格丽特公主癌症中心Lawson Eng及其同事于2023年2月24日在《临床肿瘤学杂志（JCO）》上发表。[1]
作者认为，两者之间存在关联的可能原因是抗生素诱导肠道微生物组发生影响ICI疗效的变化。他们解释说，虽然机制仍然不明确，但过去的研究表明，肠道中更大的细菌多样性和特定类别的存在会影响患者对ICI的应答。之前的研究（包括两项系统综述和荟萃分析）提示，抗生素暴露可能对包括OS在内的ICI治疗结局产生负面影响。然而，荟萃分析中纳入的许多单独研究的样本量小于200，由单中心进行，并且在ICI前的抗生素暴露期、ICI的类别和肿瘤类型方面具有异质性，需要跨多个中心的基于人群的更大队列研究。
研究简介
这项回顾性队列研究的目的是在首次接受ICI治疗的患者中，评估既往抗生素暴露与OS之间的关联，并确定ICI药物、肿瘤类型或抗生素类别之间存在的关系。研究人员分析了安大略省2737名在2012年至2018年开始使用ICI治疗的65岁及以上患者的处方和医疗数据库，采用多变量Cox模型评估了抗生素使用与OS之间的关联。研究人员针对患者的合并症状态、最近的住院治疗和其他因素进行了调整，以解释一些明显的潜在混杂因素——患者曾服用抗生素是因为他们一开始就病得更重，因此无论ICI治疗如何，他们都更有可能更早死亡。
- 在接受ICI治疗的2,737例癌症患者中，59%在ICI治疗前1年接受了抗生素，19%在ICI治疗前60日接受了抗生素。患者的中位OS为306天。ICI治疗前1年内的任何抗生素暴露均与较差的OS相关（校正风险比[aHR] 1.12, 95%置信区间[CI] 1.12~1.23； p =0.03）。
- 在抗生素类别分析中，1年内使用过氟喹诺酮类药物（aHR=1.26, 95% CI 1.13~1.40； p <0.001）或ICI治疗前60天使用过氟喹诺酮类药物（aHR=1.20, 95% CI 0.99~1.45； p =0.06）与较差的OS相关，在接受PD-1*制剂抑**治疗的肺癌或黑色素瘤患者中，观察到氟喹诺酮类药物的剂量效应，随着用药时间的延长，生存期稳步恶化（例如，在开始ICI治疗前1年内服用抗生素的患者中，每周aHR为1.07）。
这些结果提示，在患者开始接受ICI治疗时，临床医师可能应考虑过去一年的抗生素暴露情况。我们需要更多研究数据从机制上探讨不同患者和环境中抗生素暴露、ICI治疗和生存结局之间的关系。“旨在改变肠道微生物组以提高免疫原性的干预措施”可能有助于改善有抗生素暴露史的患者接受ICIs治疗的结局。
研究评论
在一篇附带的评论文章中[2]，帝国理工学院医学院David J. Pinato和Alessio Cortellini写道，ICI现在已经成为癌症患者的标准一线全身性治疗选择，因此抗生素暴露和ICI治疗之间长达一年的长潜伏期使这项研究特别引人关注，这项研究提示，抗生素介导的肠道微生物组紊乱可能在癌症临床诊断之前就成为抗癌免疫治疗效果的先决条件。
目前的一个关键目标是证明逆转抗生素介导的肠道生态失调是否有助于克服ICI耐药机制。早期临床试验探索了将“来自免疫治疗有应答供体的粪菌移植”用于克服ICI难治性机制的耐受性和疗效，这些开创性临床试验再次激发了人们对基于微生物群的干预措施的治疗潜力的热情。
随着越来越多的生物治疗方法（包括益生元补充于食品、使用单一或多种细菌群落、选择性抗生素治疗或粪便微生物移植）竞相在临床中证明自己是有效的抗癌治疗方法，本研究为上述努力提供了可信证据，证明益生菌失调的肠道微环境会产生长期有害影响。保持肠道健康是药物研发议程的重中之重。
本研究之前已在法国巴黎举行的ESMO 2021大会（9月16日至21日）和美国波士顿举行的ASCO 2021质量研讨会（9月24日至25日）上提交了部分内容。本研究由临床评估科学研究所（Institute for Clinical evaluation Sciences）资助。
参考文献
1. Eng L, Sutradhar R, Niu Y, et al. Impact of Antibiotic Exposure Before Immune Checkpoint Inhibitor Treatment on Overall Survival in Older Adults With Cancer: A Population-Based Study. JCO; Published online 24 February 2023. DOI: 10.1200/JCO.22.00074
2. Pinato DJ, Cortellini A. Antibiotic Therapy: The Cornerstone of Iatrogenic Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors. JCO; Published online 24 February 2023. DOI: 10.1200/JCO.23.00049