作者：张翔, 刘乔飞, 廖泉
文章来源：中华内分泌外科杂志,2019,13 (6)
摘 要
胰腺癌的多学科综合治疗策略已成共识。如何对抗抑制性肿瘤微环境成为关键。免疫检查点*制剂抑**已在多种实体瘤的治疗中取得突破，而在胰腺癌的临床实践中效果欠佳。免疫检查点*制剂抑**与化疗、放疗、靶向治疗等的联合治疗研究已开展，但目前仍处在小样本临床研究阶段。现结合胰腺癌中的研究现状与进展，进一步探讨免疫检查点*制剂抑**在实践中存在的问题，客观评价其价值。
胰腺癌起病隐匿，发病率逐年上升，早期诊断困难，半数以上患者在就诊时就已出现局部进展或合并远处转移，从而失去最佳手术时机。美国流行病学统计数据表明，胰腺癌居男女性恶性肿瘤死亡率的第4位，5年生存率仅为9%。根治性手术是胰腺癌最有效的治疗方法，但术后仍有高复发和转移风险，这使得任何分期的胰腺癌患者在无禁忌的情况下均应行术后辅助化疗。目前以手术、放化疗为主的综合治疗方案已取得进步，但胰腺癌的治疗现状仍不容乐观。近年来免疫治疗的迅速发展为胰腺癌的治疗带来了一些曙光，与传统治疗方案的联用或将有助于提高患者的生存率。本文对免疫检查点*制剂抑**用于胰腺癌治疗的现状及前景进行探讨。
1 免疫检查点*制剂抑**治疗胰腺癌的理论基础
免疫检查点*制剂抑**（immune checkpoint inhibitors）已在多种实体肿瘤中取得了显著的疗效。其作用原理是阻断免疫检查点（immune checkpoint）以解除肿瘤微环境中的免疫抑制效应，激活T细胞，恢复内源性抗肿瘤效应。目前已发现的免疫检查点主要包括程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）等。
在胰腺癌的发生发展过程中，存在大量的免疫细胞浸润并发挥作用。这些免疫成分起初是募集的炎性细胞和炎性因子，随后逐渐被肿瘤细胞驯化为肿瘤免疫逃逸的凶手，驱除和抑制效应T细胞，成为负性免疫调节因子抑制T细胞反应，而免疫检查点就成为了免疫反应的调控关键。CTLA-4、PD-1、PD-L1是目前在机制研究中较为深入的免疫检查点。
1.1 肿瘤微环境中的高度免疫浸润
胰腺癌的免疫微环境包含了大量间质和免疫浸润成分，呈现高度的免疫抑制状态，促进肿瘤细胞免疫逃逸。CTLA-4在T细胞活化过程中起到抑制作用，*制剂抑**可增加T细胞数量和活性，CTLA-4通路也参与调控胰腺癌中T细胞的浸润过程。PD-1表达于T细胞表面，与其配体PD-L1结合后可通过下游信号通路进而抑制T细胞，并下调免疫反应形成抑制性肿瘤微环境，PD1/PD-L1*制剂抑**则有望增强内源性免疫反应。
1.2 微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）和错配修复缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）
MMR基因表达缺失引起DNA复制过程中的错配大量累积，从而产生MSI。高突变负荷产生的新抗原诱导促炎症因子释放，从而有利于T细胞免疫。在胰腺癌中，文献报道的dMMR的发生率差异很大，但从大宗病例的研究结果来看，其实际发生率不到2%，在胰腺导管内乳头状黏液肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）相关胰腺癌中高发。MSI高（MSI-H）的实体瘤患者中应用PD-1/PD-L1*制剂抑**可显著获益。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南鼓励局灶进展和转移性胰腺癌患者进行MSI分子特征的检测。PD-1单克隆抗体派姆单抗（pembrolizumab）于2018年已正式获得中国国家药品监督管理局审批并首先用于治疗晚期恶性黑色素瘤，我国2018版胰腺癌综合诊治指南推荐其可用于治疗具有此类分子特征的合并远处转移的胰腺癌患者。
1.3 PD-L1在胰腺癌中的表达与肿瘤突变负荷（tumor mutation load，TML）
在一项纳入9个研究的meta分析中，胰腺癌中PD-L1表达阳性率约为32.2%（19%~62.5%）。研究结果表明胰腺癌中高表达PD-L1提示预后差。在PD-L1作为胰腺癌预后标志分子的同时，也有望成为免疫治疗的潜在靶点。胰腺癌中常见的肿瘤突变位点包括KRAS、BRCA等，但总体肿瘤突变负荷低。Salem等分析了870例胰腺癌患者，发现高TML的患者占1.4%，仅个别同时出现高TML和MSI-H的特征。其中MSI-H患者的PD-L1阳性率为11.1%（1/9），而微卫星稳定患者的PD-L1阳性率为8.6%（69/806）。胰腺癌中PD-L1表达与MSI及TML的相关性尚不明确，作为免疫反应疗效评价的分子标志物还需进一步研究。
2 免疫检查点*制剂抑**单药与联合治疗方案
胰腺癌的免疫治疗仍步履维艰，很多研究在先期入组的患者中可能会有较好的结果，但从以往经验来看，在扩大入组样本量后，多数试验得到了阴性结果，许多II期、III期临床研究都未能成功。早期开展的临床试验应用PD-1/PD-L1或CTLA-4*制剂抑**单药治疗胰腺癌均未显著改善患者的预后。PD-L1*制剂抑**与CTLA-4*制剂抑**的双检查点*制剂抑**联用方案（NCT02558894）也未能在转移性胰腺癌中起效。近年来，胰腺癌的辅助治疗取得了一定进展，多种方案的联用已成为必然趋势，以期弥补单药短板，提升疗效。
2.1 免疫检查点*制剂抑**与化疗联用
免疫检查点*制剂抑**联合化疗的理念在于最大程度*伤杀**肿瘤细胞的同时激活抗肿瘤免疫。ESPAC系列研究奠定了术后辅助化疗的重要地位，以吉西他滨为基础的多药联合化疗方案近年来取得了突破性进展。Weiss等报道了吉西他滨与白蛋白结合型紫杉醇（AG）化疗方案联合派姆单抗治疗转移性胰腺癌临床试验，该研究共纳入17名患者，虽然完全缓解率（complete response，CR）未达关键终点（15%），但入组患者的中位无进展生存期和总生存期分别为9.1和15个月，仍表明了这一组合治疗的安全性和有效性。
AG方案联合CD40激动剂与PD-1*制剂抑**联合治疗晚期胰腺癌的临床试验正在开展，2019年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了该研究的中期临床数据，纳入24例受试者中位随访32.2周，14例达部分缓解（partial response，PR），8例病变稳定，1例发生进展，另1例无法评估。在关注疗效的同时，联合方案的毒性也需仔细评估。目前的一线化疗方案均具有很强的毒性，即便FOLFIRINOX方案（伊立替康+奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）能获得较好的生存率，也需付出高副反应率（75.9%）的代价。故在化疗与免疫检查点*制剂抑**联用后，多重副反应更亟待解决。
2.2 免疫检查点*制剂抑**与肿瘤疫苗联用
早先GVAX（GM-CSF基因修饰的肿瘤细胞疫苗）联合CRS-207的胰腺癌疫苗II期临床试验失败，新近报道的ECLIPSE研究应用环磷酰胺+GVAX联合CRS-207的组合方案（NCT02004262），共303例受试者，其较单药化疗在总体生存期上仍无显著获益。研究发现GVAX可影响胰腺癌肿瘤微环境的免疫细胞浸润和激活，且胰腺癌的低免疫原性可能是可逆转的。现阶段仍在开展诸多肿瘤疫苗相关的临床试验，通过与免疫检查点*制剂抑**联用，包括CTLA-4、PD-1、PD-L1及集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF1R）等，尝试激活T细胞抗肿瘤免疫反应。
2.3 免疫检查点*制剂抑**与其他*制剂抑**联用
既往研究表明，大量间质增生和免疫抑制细胞是胰腺癌治疗失败的重要因素。目前已有不少临床试验尝试通过阻断间质形成（如FAK*制剂抑**、PEGPH20等）及打破免疫抑制状态（如CSF1R抗体、CCR2/CCR5*制剂抑**等）与免疫治疗及化疗联用的思路以提高抗肿瘤疗效。其中，聚乙二醇化重组人透明质酸酶（PEGPH20）通过降解肿瘤组织中的透明质酸（hyaluronic acid，HA），可增加药物向肿瘤内灌注。
动物实验结果表明，在高表达HA小鼠中，PEGPH20可增强抗PD-L1药物的肿瘤抑制作用。Hingorani等报道了PEGPH20联合一线AG方案治疗转移性胰腺癌的研究结果，在84例（34%）高表达HA的患者中，联合组较化疗组无进展生存率增加，总生存时间从8.5个月延长至11.5个月，目前该试验已进入III期临床阶段。PEGPH20联合派姆单抗的II期临床（NCT03634332）也针对性纳入HA高表达的转移性胰腺癌患者，研究结果也值得期待。
近年来聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）*制剂抑**亦受到关注，PARP*制剂抑**联合免疫检查点*制剂抑**的II期临床研究正在开展（NCT03404960），用于一线铂类化疗后无进展胰腺癌患者的维持治疗。
2.4 免疫检查点*制剂抑**与放疗联用
放射治疗目前仅用于进展期胰腺癌的姑息治疗和疼痛控制。放疗在胰腺癌中的作用存在较大争议，目前并不常规用于术后辅助治疗。放疗可激活免疫系统，多项研究显示放疗联合检查点*制剂抑**可增强抗肿瘤免疫。Azad等发现放疗能与PD-L1*制剂抑**在胰腺癌小鼠模型中产生协同治疗作用。免疫治疗与放疗联用的相关前瞻性临床试验现阶段主要集中在转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌上，一项放疗联合双检查点*制剂抑**（PD-L1单抗durvalumab和CTLA-4单抗tremelimumab）治疗不可切除胰腺癌的I期临床试验（NCT02311361）正在进行中。
2.5 新辅助免疫治疗
诸多研究表明，临界可切除和局灶进展期胰腺癌患者在接受新辅助治疗后手术R0切除率提高，生存期延长，而新辅助化疗在可切除胰腺癌中尚存争议。术前应用免疫检查点*制剂抑**治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、胶质瘤的研究已有报道，但现有这些报道的临床证据尚不足以与新辅助化疗的优越性进行比较。设计严谨的前瞻性临床对照研究已在多种肿瘤中开展。
近期在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的NEOSTAR肺癌II期临床研究（NCT03158129）数据显示，联合PD-1单抗nivolumab和CTLA-4单抗ipilimumab的新辅助治疗早期可切除非小细胞肺癌，显著性病理缓解（major pathologic response，MPR）率达33%，高于nivolumab单药的17% MPR率，总体MPR率为24%。
目前国际上已有3项胰腺癌相关的新辅助免疫治疗临床试验在Clinical Trial上注册，均是围绕派姆单抗而设计的多药联用方案（NCT02305186，NCT02930902，NCT03153410），以评估新辅助免疫治疗在临界可切除胰腺癌中应用的可能性。然而，作为新辅助治疗的免疫检查点*制剂抑**是否能使胰腺癌患者获益，增加转化为可切除病灶的机会，还有待进一步临床试验的探索和验证。
未完待续
