胰腺 β 细胞分泌能调节血糖水平的胰岛素。

图片来源：Kate Patterson/Garvan

Garvan 医学研究所，研发的世界首个 1 型糖尿病基因疗法，正在进行临床试验。该研究由澳大利亚政府提供的医学研究基金支持。

试验第一次将基因工程胰岛细胞移植到人体内，以治疗 1 型糖尿病。

1 型糖尿病是一种自身免疫性疾病，高发于儿童和青少年时期。在澳大利亚，约有 12.5 万名 1 型糖尿病患者，这种疾病会对健康造成严重的危害，包括眼睛损伤、神经损伤、肾脏疾病和预期寿命降低等。

目前还没有治愈 1 型糖尿病的方法，患者需通过管理自身血糖来控制病情，如每日监测血糖和注射胰岛素等。

如果新型的基因疗法进展顺利，将减少或消除患者对外源性胰岛素的依赖，并降低严重的健康风险，这将为 1 型糖尿病的治疗与管理带来革新。

Garvan 研究所移植免疫学实验室负责人、首席研究员 Shane Grey 教授表示：“我们团队研究该疗法 20 年，现在终于进展到人体临床阶段，令人振奋，这是突破的一步，也是新的开始。”

01 治疗 1 型糖尿病的目标：胰岛细胞功能正常

目前，1 型糖尿病的病因尚不清楚，但当免疫系统攻击自身的胰岛细胞时，就会出现这种情况。

胰岛细胞负责感知血液中的葡萄糖浓度，并分泌胰岛素。胰岛素通过向身体发出信号，将葡萄糖转化为细胞能量，以此控制血糖水平。

当胰岛素不足时，血糖水平会不受控制地上升（高血糖），如果不及时治疗，会增加神经和血管损伤等并发症的风险。但胰岛素注射过量，可能会导致血糖水平严重降低（低血糖），进而增加癫痫发作和意识丧失的风险。

目前的治疗案例中，将捐献者的胰岛细胞移植至肝脏的治疗方式，可以成功治疗严重低血糖症状的患者，减少他们对外源性胰岛素的依赖。但是， 这种治疗方式，需要移植 2-3 次，且移植的胰岛细胞的功能性，通常在 5 年内消退。

此外，细胞移植后，需要免疫抑制药物，以防移植细胞被免疫系统破坏，但这可能会产生严重的副作用，如感染、肾损伤等。

Grey 教授表示：“最理想的是制造的胰岛细胞被身体接纳，它们功能正常，可以感知葡萄糖并分泌适量的胰岛素。”

02 关键蛋白质可调节免疫系统

Grey 教授团队发现， 一种称为 A20 的关键蛋白质，与炎症和自身免疫性疾病有关，可用于胰岛细胞的基因工程，以减缓或阻止免疫系统对其造成破坏。

Grey 教授表示：“A20 就像免疫系统的恒温器；可以将它调节到‘小火’，也可以让它变得更有侵略性。针对 1 型糖尿病，我们将 A20 当做是免疫系统的‘手刹’，以阻止对胰岛细胞的损害。”

为了设计高表达（转录或翻译出数量很多的最终产物） A20 的胰岛细胞，Gray 教授团队开发了一种称为 GARV-AAV2-A20 的病毒递送系统，该系统将制造 A20 的基因，转运到捐献者的供体胰岛细胞中，使供体胰岛细胞开始制造更高水平的 A20。

A20 的胰岛细胞，在动物模型中的临床前试验非常成功。

Gray 教授说道：“研究表明，在小鼠模型中，高表达 A20 的基因工程胰岛细胞，有 80-100% 的胰岛移植存活率，而不需要大量的免疫抑制，这是一个了不起的结果。”

对猪和人类细胞的进一步研究表明，A20 工程的胰岛细胞是安全有效的。

研究团队还发现，A20 不仅能抑制免疫系统，还可以帮助免疫系统，将供体胰岛细胞识别为“自己人”。

Gray 教授表示：“基因工程细胞似乎能重新教育免疫系统，使其接受移植细胞作为‘自己人’。这是一个非常惊人的发现——移植细胞可以调节整个免疫系统。”

03 研究有望改变 1 型糖尿病的现状

新的治疗方式可以显著提高 1 型糖尿病患者的生活质量。

澳大利亚 JDRF 首席科学官 Dorota Pawlak 博士表示：“这个研究方向很重要，这种新型的基因治疗方法，有望推进胰岛移植的发展。”

“该研究项目在全球是独一无二的，它能让 1 型糖尿病患者更安全、更容易地接受胰岛移植，这可能会彻底改变患者管理病情的方式。”

该临床试验由权威医学专家及政府部门合作开展，并得到官方的资金支持。

计划在未来几个月生产 GARV-AAV2-A20 病毒递送系统，并在 2024 年年中，招募 1 型糖尿病患者进行临床试验。