2019年9月27日至10月1日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将在西班牙巴塞罗那举行。ESMO是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，每年都有超过20000名专业人士参加会议，已成为转化研究、呈现临床实践变化数据和多学科讨论的卓越全球平台。
会议期间，上海交通大学医学院附属第九人民医院朱国培团队的“安罗替尼治疗复发性和/或转移性唾液腺癌的疗效和安全性”单臂II期研究入选壁报展示，本报采访了朱国培教授团队的蒋雯医生，请他们谈谈研究设计的初衷、结果及带来的启示。
朱国培教授团队蒋雯医生在ESMO现场
研究概况
01
研究目的
临床前和临床证据均表明，抗血管生成药物可用于复发性和/或转移性唾液腺癌(RMSGCs)患者。本研究评估了新型的VEGFR*制剂抑**安罗替尼对RMSGCs患者的活性、有效性和安全性。
02
研究方法
在这项单臂II期临床研究中，RMSGCs患者接受安罗替尼12mg每日口服，直到病情进展、出现无法忍受的毒性或撤回同意。主要终点是客观反应率(ORR)，此外还需评估无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和不良事件。
03
研究结果
2018年6月至2019年2月，对24例RMSGCs癌患者进行筛查，纳入21例患者。10例(47.6%)为男性，中位年龄54岁(29-75岁)。16例(76.2%)接受三线或进一步治疗。客观有效率为19.1% (95%CI 5.4%~41.9%)。疾病控制率为81.0% (95%CI 58.1%~94.6%)。一名患者因病情恶化而死亡。中位随访时间为4.8个月(0.9~9.3)。无药物相关死亡发生。最常见的临床3级及以上的不良事件是高血压(28.6%)和手足综合征(9.5%)。
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研究结论
安罗替尼在复发和/或转移性唾液腺癌患者中显示出抗肿瘤活性，且毒性可控。
采访撷粹
小病种、大难关，唾液腺癌治疗困境
唾液腺肿瘤分为大唾液腺肿瘤（如腮腺、颌下腺、舌下腺）和小唾液腺肿瘤（分布于鼻腔、鼻窦、口腔、泪腺等）。我国的唾液腺癌发病率非常低，在全身肿瘤中占比不到1%，在头颈部肿瘤中占比不到5%，且大部分属于鳞癌。大唾液腺肿瘤中，70%~80%为良性肿瘤。小唾液腺肿瘤的恶性比例较高，且病理类型多达40余种，不同病例类型的生物学特性和预后都存在一定差异，因此这类肿瘤的治疗较为棘手，也难以开展一些较大规模的临床试验，大多为回顾性研究。
目前，国内临床对于初治的恶性肿瘤，首选外科手术切除，主要是原发灶和整个腺体的切除。而小唾液腺腺体较小，更多地会考虑其安全边界。对于术后有高危因素、病理类型比较恶性、存在神经脉管侵犯、淋巴结转移或包膜外侵犯的患者，可能需要辅以术后放疗。本中心前两年开展了一个对于高危唾液腺肿瘤患者的小样本量、前瞻性Ⅱ期研究，联合同期化疗，结果显示改善了 患者的PFS，这项研究还入选了ASTRO的口头报告。
对于复发转移、能够手术切除的小唾液腺癌患者，优先选择手术方案，也可根据高危因素采取放疗或二次放疗。对于寡转移（肝转移、肺转移）的患者，也可进行手术切除。对于无法进行手术、复发转移比较严重的患者，目前尚无非常明确的治疗手段。NCCN指南推荐化疗或姑息性的支持治疗，但毒性较大，希望能有更多的研究、药物来改善目前的治疗现状。
安罗替尼的多靶点疗效和较好的安全性是研究设计的出发点
既往研究提示，唾液腺肿瘤的VEGF的表达率高达50%~70%。安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶*制剂抑**，对VEGF2/3有特别好的抑制作用，前期在一些实体瘤的研究中也获得了较好的数据。此外，由于唾液腺肿瘤自然病程很慢，即使发生复发转移，患者依然可以生存较长时间，因此没有必要使用太过强烈的手段，如患者耐受性较差的化疗或联合化疗。目前国际上对于这类患者的治疗目的大多是症状的缓解，而不是肿瘤消退，如果能够做到症状缓解、患者可耐受，就是一种较好的治疗方案。基于前期研究，安罗替尼的用药方案是吃两周停一周，患者的耐受性较好，尤其对于已经接受过很多次治疗的、情况较差的患者，是一种比较安全的选择。
基于安罗替尼多靶点、安全性好的特点，研究团队开展了这项临床试验。本项研究入组的是病理学确诊的、既往接受过标准治疗方案后又出现进展的RMSGCs患者。由于唾液腺癌的发病率较低，入组的样本量较小，仅有21例。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、两年的OS及其安全性。研究结果显示，中位随访时间为4.8个月，ORR为19.1%，DCR高达81%，大部分患者为稳定（SD）状态。值得注意的是，3/4的患者已经是三线治疗，因此这些治疗数据是相当可观的。此外，安罗替尼治疗的安全性较好，3~4级的不良反应主要是较为可控的高血压（28.6%）和手足综合征（9.5%），因而用药剂量不易受影响。安罗替尼的初始剂量设为12mg，研究还设置了8mg、10mg的减量方案，患者的耐受性较好。
安罗替尼为唾液腺癌治疗提供新选择，更多的治疗方案有待进一步开拓
朱国培团队指出，“本中心唾液腺肿瘤患者的类型大多为囊腺癌，病程进展非常慢，五年生存结果非常好，即使发生肺转移，患者依然可以存活较长时间。对于这些患者，药物的安全性非常重要，可以保证患者能够持续接受治疗，不会因为不良事件而停药。本人的临床实践中，有很多患者使用安罗替尼，后线治疗的安全性非常好，目前正考虑将安罗替尼提到前线，或联合免疫治疗或一些毒性相对较低的化疗方案，以期提高患者的CR、PR率。”
ASTRO口头汇报的研究显示，对于高危唾液腺肿瘤，术后单纯放疗或联合同期化疗，即可改善其预后，亚组分析提示，对于ki67很高或者病理类型特别差的肿瘤患者，如高级别的导管癌、未分化的腺癌和唾液腺肿瘤，考虑后面接受进一步的辅助治疗。由于唾液腺肿瘤的病理学类型较多，基因检测出现HER2突变、雄激素受体阳性等的患者，可采用靶向治疗方案。而对于尚未找到特定靶点的高危患者，考虑安罗替尼作为后续的辅助治疗方案，这一课题也在设计当中，希望公司能够给予支持，最终为这部分患者带来获益。
编辑撰写：中国医学论坛报 苏措
审校：朱国培 教授