引言

“二阳一阴”是老百姓的通俗说法，对应的乳腺癌免疫组化类型为LuminalA型或LuminalB（Her-2阴性）型，都是风险比较低的类型，有机会豁免化疗。对于“二阳一阴”的类型，一旦豁免化疗，内分泌治疗就成为全身辅助治疗的唯一治疗方式，其重要性不言而喻！建立在临床试验、循证医学基础上的乳腺癌治疗指南、规范、共识，给出了明确的治疗框架；而真实世界中的每一例患者，或多或少地拥有者与“临床试验、指南框架”之外的个体化因素，我们充分分析这些个体化因素，适当地调整或微调“规范化治疗”，就可能得出针对单个个体的“精准化治疗方案”，从而使每一位乳腺癌患者都尽可能地获益更多！个体化也是要有依据的，下面，让我们来看一看这例“二阳一阴”乳腺癌患者选择托瑞米芬进行内分泌治疗的“坎坷曲折”的历程。

图1.乳腺癌的重要治疗方式：内分泌治疗

患者基本信息

女，48岁

疾病类型： 左乳腺癌（“二阳一阴”型，pT1N0M0 IA期）

就诊时间： 2021年12月

治疗医院： 内蒙古自治区肿瘤医院（三级甲等）

治疗方案： 左乳肿物粗针穿刺活检术，左乳腺癌保乳术+前哨淋巴结活检术，放疗，内分泌治疗托瑞米芬

治疗周期： 治疗结束18个月，定期复查、随访7个月

治疗效果： 术后恢复良好，目前内分泌治疗中，耐受良好，无复发转移迹象。

一、初识患者

第一次见到程姐（化名）的时候，她手里拿着一张会诊单，给我的印象非常精神、气质、干练，完全没有生病后的“病恹恹”的感觉。她是在外院做完了乳腺癌手术之后，在我院放疗科进行保乳术后放疗的住院期间，慕名来找我会诊的，希望我能给她制定后续的治疗方案。

二、治疗过程

程姐的病，发生在2020年底。有一天，她无意间在左乳摸到一个肿物，立即去当地医院就诊，行B超检查，提示左乳肿物，BI-RADS 4C类；钼靶检查提示：左乳肿物，BI-RADS 4B类。随后做了左乳肿物粗针穿刺活检术，穿刺病理“考虑为导管内癌伴浸润”。

随后程姐在外院做了左乳癌保乳术+前哨淋巴结活检，术后病理回报：（左乳肿物）乳腺浸润性癌，非特殊型，I级，伴中级别导管原位癌（约占50%）；浸润性癌镜下最大径0.6cm；未见明确脉管瘤栓及神经侵犯；切缘未见癌；周围乳腺未见明显异常；淋巴结未见转移性癌（0/3）；免疫组化：AR(+,50%弱阳)，CK5/6（-），E-cad（2+）,EGFR(-),ER(+,90%强阳)，HER-2(1+),Ki-67（+，8%），PR（+，90%强阳），Calponin（-），P63（-）。手术后当地医院制定的方案为：豁免化疗，行术后辅助放疗，内分泌治疗可和化疗同时进行，绝经前女性可选择他莫昔芬或托瑞米芬。

于是，程姐到了我们医院放疗科住院，进行放疗治疗。放疗期间，患者希望得到关于下一步治疗方案的帮助，所以来找我会诊，也就有了我见到程姐第一面的情景。

当时，我查看了程姐的会诊单，并没有直接得出使用托瑞米芬的结论，而是仔细看了她所有的临床病理资料后，进行分析，发下一个问题，那就是她的穿刺病理结果与手术后的病理结果并不完全一致。主要有以下三点：

1.穿刺病理的免疫组化显示：HER-2(2+)；而术后病理免疫组化显示：HER-2(1+)。

2.穿刺病理的免疫组化显示：Ki-67(15%)；而术后病理免疫组化显示：Ki-67（+，8%）。

3.穿刺病理的免疫组化显示：HER-2(2+)，但FISH检测未做。

图2.《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2021》关于Her-2阳性的定义

基于以上三点发现，以下几点考虑迅速在我脑海里形成：

1.根据穿刺病理结果，在HER-2两个加号的情况下，如果不做FISH检测，是无法确定穿刺标本最终的分子分型的。（图2）因此，理论上，穿刺标本的免疫组化可能是LuminalB型，亦可能为HER-2阳性（HR阳性）型。

2.无论穿刺病理分型最终可能是LuminalB型还是HER-2阳性（HR阳性）型，都与术后病理免疫组化提示的LuminalA型是完全不一样的，复发转移风险截然不同，治疗方式也完全不一样。但是可以确定的是，内分泌治疗是一定需要的，药物可初步拟定他莫昔芬或托瑞米芬。

3.术后患者浸润性癌部分非常小，只有0.6cm，这就导致穿刺标本大小所占的浸润性癌整体大小的比例可能比较高，穿刺标本的病例类型、免疫组化并非“边角料，不用管”，而是具有重要的地位！

我和程姐一起分析了她的病情：由于程姐的病理类型提示ER和PR阳性，因此内分泌治疗最终是要做的，绝经前可选择他莫昔芬或托瑞米芬，是否加用卵巢抑制要看具体情况再定。我和程姐强调：病理报告单提示浸润性癌成分较小，最大径0.6cm，而原位癌成分较多，因此穿刺标本的浸润性癌部分也可能反应肿瘤的一部分真实情况。

考虑到肿瘤的异质性，在决定下一步综合治疗方案之前，应该明确以下几点：1.穿刺标本行FISH检测，明确HER-2状态；2.完善基线检查：头MRI增强扫描及骨扫描，进一步排除脑转移和骨转移，明确TNM精准分期；3.根据上述结果综合判断后制定后续具体诊疗方案，是否需要内分泌治疗进行强化，绝经前内分泌治疗是否选择他莫昔芬或托瑞米芬，还是应用芳香化酶*制剂抑**。

程姐欣然接受了我的诊疗意见，表示抓紧时间做穿刺标本的FISH检测，等检测结果出来后再找我定最终的治疗方案，并且表示，要回家后上网查一查托瑞米芬这个药物，“研究一下”。

很快程姐就把骨扫描和头MRI扫描检查做完了。都是好消息，骨扫描结果没有问题，排除了骨转移（图3）：

图3.患者骨扫描结果（阴性，排除骨转移）

头MRI结果也是没有问题的，排除了脑转移（图4）：

图4.患者头MRI平扫结果（阴性，排除脑转移）

三、治疗效果

半个月之后，程姐兴冲冲的拿着她的FISH结果找到了我，原来，她那么高兴的原因，是因为她的乳腺穿刺标本的FISH检测结果是阴性的。程姐说，之前她就在网上了解到，Her-2阴性的话，不仅复发转移风险低，还不用昂贵的靶向治疗。

程姐最终的分子分型，穿刺病理为LuminalB型，术后病理为LuminalA型，都属于老百姓口中的“二阳一阴”类型。

根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2021》关于绝经前患者辅助内分泌治疗策略，她属于复发风险低的患者，而且全部满足淋巴结阴性、G1、T≤2cm、低Ki-67，因此首选他莫昔芬（TAM）内分泌治疗5年。（图5）

图5.《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2021》关于绝经前患者辅助内分泌治疗策略

程姐告诉我，以前有子宫内膜增厚的病史，她在网上了解过，这种情况下，用托瑞米芬可能要好一点。程姐的意见在《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》中有明确的说明。（图6）因此，我完全支持她用托瑞米芬替代他莫昔芬，以减少对子宫内膜的影响。

图6.《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》中关于应用托瑞米芬的说明

最终，我们商定的内分泌治疗方案为：托瑞米芬治疗5年。程姐说，听说现在内分泌治疗有10年的，问我她需不需要10年。我告诉她，她不具备以下特征之一：淋巴结阳性、G3、年龄＜35岁、Ki-67高、pT2及以上，因此，根据目前的诊疗指南，是不需要延长到10年的。（图7）

图7.《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2021》关于绝经前患者辅助辅助化疗的注释

然而，程姐的Ki-67指标，穿刺标本为15%，既不属于低（≤14%）,也不属于高（≥30%），所以我认为Ki-67在15%-30%之间的，做多基因检测，决定是否延长。这是个“个体化的考量”。因为Ki-67为15%-30%之间的，是可以考虑需要辅助化疗的（图8），而具备需要辅助化疗的危险因素的，延长内分泌治疗可能获益。有的指南上没有提及托瑞米芬，但规范指出国内常用托瑞米芬替代他莫昔芬，因此如果延长，也可以用托瑞米芬来替代他莫昔芬进行延长。

图8.《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2021》关于绝经前患者辅助辅助化疗的注释

当然，5年之后，指南规范也可能推出新的诊疗思路和理念；届时，根据最新指南规范决定是否延长治疗时间，以及是否使用托瑞米芬进行延长，也为时不晚。

四、患者生活中的注意事项

1.加强营养，注意休息，患侧上肢功能锻炼；

2.坚持内分泌治疗：托瑞米芬；注意补钙，定期复查骨密度；

3.其他情况相应科室门诊密切随诊；

4.定期复查，如有不适，随时就诊。

五、医生感悟

乳腺癌发病率已超越肺癌，高居第一位，但是发病率升高并未带来死亡率的升高。相反的，乳腺癌的死亡率逐年下降，这得益于乳腺癌诊疗手段的日新月异、层出不穷，几乎每年都会有新的诊疗理念、方法、药物等。患者获取乳腺癌的相关知识也越来越容易，参与到乳腺癌的诊疗中的积极性也越来越高。在这个病例中，程姐提前了解到了HER-2阳性的高风险及靶向治疗的费用，也提前了解到了托瑞米芬与他莫昔芬对子宫内膜的不同影响，从而主动参与到了诊疗方案的制定中来，给大家起到了很好的示范作用。

我一直提倡规范化、个体化、精准化治疗。相对于规范化治疗，个体化治疗的难度更大；在规范化和个体化有机结合的基础上，才能有针对每个疾病个体的精准治疗。诊疗方案的制定，需要“极大的耐心”，切忌“大刀阔斧，简单粗暴”，这一点，在这个病例中得到充分的体现。在程姐的诊治过程中，我细心地观察到了穿刺病理与术后病理的不同之处，以及穿刺标本的大小占浸润性病灶（0.6cm）大小的可能的比例，并且充分考虑到了肿瘤的异质性。

所以，并没有仓促的下个简单的结论，而是追根溯源，耐心检查，充分完善诊疗需要的客观资料；然后进行个体化的分析，最终制定乳腺癌术后的综合治疗方案，那就是托瑞米芬内分泌治疗5年。我认为，在这样的诊疗思路和理念下制定的诊疗方案，是精准的，可信度是高的。

六、知识延伸

规范化治疗、个体化治疗、精准化治疗，是现在临床医学提倡的诊疗理念。我们不应仅仅停留在“喊口号”的阶段，而应把这些理念扎扎实实地应用于每一位乳腺癌患者，争取能让每一位患者都能更多地获益。

然而，很多个体化治疗会打破“规范化治疗”的“条条框框”，使医者面临一些风险：没有规范、指南、共识作为依据。这无异于在“刀锋上行走”。这也是不少医者机械地应用指南、规范、共识的主要原因：“不论如何，反正你挑不出我的毛病！”

个体化治疗，并非医者“拍脑门子”得出的想法，“个体化”也是要有依据的！在和患方进行充分沟通的基础上，共同得出最终的治疗方案，治疗过程中随时沟通、调整，我认为更适合现在的乳腺癌诊疗。

我们既不“错杀一千”，也不“放过一个”，这里面需要“头疼”的是医生，需要配合的是患者，需要努力的是：医患双方！

图9.董浩医生强调规范化治疗、个体化治疗、精准化治疗

在“二阳一阴”乳腺癌患者中，我们要对“豁免化疗”、“内分泌治疗”等全身治疗方案进行仔细的评估和分析，切忌“机械、简单、粗暴”。尤其是“豁免化疗”，我们要考虑很多方面内容：

1.我们要考虑到指南、规范、共识所依据的临床试验里面的入组人群的“地区差异”；

2.我们要考虑到不同地区患者对治疗“耐受性”的差异，充分理解指南、规范、共识背后的“原理、依据”，不能机械的照搬、套用；

3.我们还要考虑到“基因检测”的地区差异、普及、应用现状。

一旦我们下定决心“豁免化疗”，后续的内分泌治疗就成为预防乳腺癌复发转移的“唯一防线”，内分泌方案的选择要慎之又慎！这个真实病例给大家提供一些临床思路，当然，不当之处肯定是存在的，希望大家批评、指正、共勉！

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