作者：张继巍
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上一期为大家简单分享了Waterfall设计（点击查看）的基本理论框架以及相关操作流程。这一期基于前面的理论知识，想通过案例分享，和大家一起学习Waterfall设计在联合给药试验中的具体应用。目的是助力大家对Waterfall设计的理解，同时也希望在实际临床试验中，大家如果遇到类似的试验时能够轻松应对。
案例详细信息如下：
① 在一项药物A联合药物B治疗某肿瘤患者的I期剂量探索临床试验中，设定药物A有三个剂量水平，从低到高依次为A1、A2和A3；药物B有五个剂量水平，从低到高依次为B1、B2、B3、B4和B5；则药物A联合药物B的剂量水平组合矩阵如图1所示。
② 设定目标毒性概率为30%。
③ 设定队列大小为2（即当前剂量水平入组够2例受试者，并且均完了DLT的评估时，就可以进行剂量增减的决定）。
④ 设定每个组合剂量水平上入组的最大受试者例数为12例（即表示当前剂量水平上最多能入组12例受试者，这个可以根据具体案例具体设定，不同的试验方案设置有可能不同，需要申办方、医学、研究者和统计等共同商讨决定，一般BOIN软件中默认的为12例）。
图1 药物A联合药物B剂量水平组合矩阵图
基于以上案例信息，在实际运行过程中，我们需要操作的步骤如下：
第一步：根据①中提供的药物信息，以及图1中15个剂量水平的3 x5矩阵，划分出3个子试验，分别为S(3)、S(2)和S(1)，如图2所示：
图2 药物A联合药物B试验中子试验划分示意图
第二步：根据第一步的结果，以及各子试验的剂量水平个数，确定子试验S(3)、S(2)和S(1)的最大样本量分别为28例、16例和16例，则整个试验总的最大样本量为28+16+16=60例。
注：这里子试验样本量的确定，是根据袁鹰教授团队在文献1中的推荐，即各子试验的最大样本量等于其包含的剂量水平个数乘以4。至于为什么取“乘以4”是比较合理的，详细的信息大家可以参看文献1，说实话我也不是很明白，大家不妨把自己的理解分享出来，我们共同学习。
如果按照传统“3+3”设计，每个剂量水平最多入组6例受试者，则15个剂量水平最多总共需要90例受试者。相比较而言，Waterfall设计所需的最大样本量比较少，这一点是合理的。因为在Waterfall设计中，下一个子试验的起始剂量及探索剂量范围的选择借用了其上一个子试验的信息，这就使得Waterfall设计在比传统“3+3”更少的样本量中可以获得相似甚至更高的效能。
第三步：根据第二步的结果以及案例其他信息，借助BOIN软件桌面版中的BOIN Comb模块https://biostatistics.mdanderson.org/SoftwareDownload/SingleSoftware/Index/99或者BOIN在线软件https://www.trialdesign.org/获得Waterfall设计的剂量增减决定表，如图3所示。
同时在“BOIN Comb”模块中的“Simulation Run”选项中，通过点击“Simulate”按钮获得试验方案模板及该设计的运行效能模拟结果（以备各监管机构需要时所用），如图4所示。
图3 Waterfall设计找多个MTD的剂量增减决定表
图4 Waterfall设计运行效能模拟结果操作图及方案模板
第四步：在临床试验实施过程中，按照子试验S(3)到S(2)再到S(1)的顺序逐次进行试验。
4a）首先以S(3)的最低剂量水平A1B1为起始剂量，入组2例受试者，在DLT评估时间窗内，判断入组的2例受试者的DLT发生情况。假定2例受试者均未出现DLT，则根据剂量增减决定表格，下一组2例受试者需要剂量递增到A2B1剂量水平进行试验；同时假定这2例受试者也均未出现DLT，则下一组2例受试者需要剂量递增到A3B1剂量水平进行试验；同理，依次在A3B2、A3B3、A3B4和A3B5上进行试验，直到达到了子试验S(3)的最大样本量28例时停止试验，假定选择的MTD为A3B2。
4b）基于子试验S(3)选择MTD，判断子试验S(2)的起始剂量水平为A2B3。重复4a的步骤，分别在A2B3、A2B4和A2B5上进行试验，直到某个剂量水平上的样本量达到了设定的12例或者达到S(2)的最大样本量16例时停止试验，假定选择的MTD为A2B4。
4c）基于子试验S(2)选择的MTD，判断子试验S(1)的起始剂量水平为A1B5。重复上述步骤，假定在子试验S(1)上没有找到MTD。
4d）基于以上3个子试验的结果，从药物A和药物B组合的15个剂量水平中，最终选择出了MTD的个数为2个，分别为A3B2和A2B4。说明在该药物联合试验中，这两个组合剂量水平受试者的毒性概率最接近试验开始前方案中设定目标毒性概率。
到此，我们就完成了Waterfall设计下的药物联合试验如何对MTD进行探索的一般过程。
其实整个过程并不是很复杂，只要大家理解和掌握了Waterfall设计的基础知识，以及熟悉BOIN软件中各模块的含义，并能够正确指定各指标对应值，每个人都可以独立完成。
今天的分享就到这里，如果文章有不对或者表述不清楚的地方，欢迎大家多多批评指正。感恩！
参考文献：
Zhang L. and Yuan Y. (2016) A practical Bayesian design to identify the maximum tolerated dose contour for drug combination trials , Statistics in Medicine, 35, 4924-4936.
