撰文 | 雪月
缺乏T细胞浸润是肿瘤免疫治疗的主要障碍。形成肿瘤相关的三级淋巴样结构 （tumor-associated tertiary-lymphoid-like structures TA-TLLSs） ，这是针对肿瘤形成的局部免疫反应，与良好预后相关。最近有研究发现该结构可以在免疫检查点阻断治疗具有良好反应性的患者检测到。但是该结构是如何形成的却知之甚少。尽管经典TLS是组织良好的结构，但是肿瘤相关的TLLS中B和T细胞显示出高度变异性。已经有研究发现，抗血管生成和其他血管正常化疗法可以通过增加肿瘤脉管系统中淋巴细胞粘附分子来促进T细胞迁移。这也为结合血管正常化治疗和免疫治疗提供了理论依据。
来自比利时癌症生物学中心的Gabriele Bergers 团队以前发现抗血管生成疗法可以通过诱导富含T细胞的肿瘤相关高内皮静脉 （tumoral high-endothelial venules TU-HEVs） ，改善治疗效果。而TA-TLLS通常也会含有HEV结构，从而促进淋巴细胞浸润。在生理条件下，HEV存在于淋巴结中，运输naïve淋巴细胞。TU-HEV为克服免疫疗法中T细胞浸润缺乏提供了极具前景的改善途径。但是TU-HEV的产生以及生物学特性还知之甚少。
近日，比利时VIB Center for Cancer Biology的 Gabriele Bergers 团队在 Cancer Cell 上发表题为 Cancer immunotherapies transition endothelial cells into HEVs that generate TCF1+ T lymphocyte niches through a feed-forward loop 的文章。 该文章发现肿瘤免疫治疗可以促进TU-HEV的产生，为T细胞扩增提供有利环境。而免疫细胞反过来促进HEV的产生，形成一个正向反馈。
作者首先使用单细胞转录组分析方法分析了从PyMT小鼠中分选出的CD45-CD31+MECA79+TU-HEVs和外周淋巴结LN-HEVs。同时作者还分选了CD45-CD31+MECA79-TU-ECs。三组内皮细胞分析后共可以分为五种内皮细胞 （endothelial cell EC） 亚型：炎症型HEV （TU-HEV） 、稳态型HEV （LN-HEV） 、TU-EC、分裂型EC和少量淋巴型EC。每种EC细胞群都具有不同的基因特征。作者接下来对各个细胞群之间差异表达基因进行了细致分析。总结来说TU-HEV显示出TU-EC和LN-HEV的混合表型，主要分为三种独特的表达模式：毛细血管后微静脉 （postcapillary venules PCVs） 、IFN/炎症型以及HEV特征性基因特征。TU-HEV还表现出MHC-I和MHC-II显著激活。这些分析进一步说明了TU-HEV的复杂性。通过IFNg阻断，作者发现是IFNg导致了TU-HEV和LN-HEV之间的差异。作者又分析了人和小鼠乳腺癌中的TU-HEV发现二者的基因表达模式保守，具有很多共性。
接下来作者探索了HEV是如何在肿瘤脉管系统中产生的。用CytoTRACE分析发现肿瘤毛细血管后微静脉TU-PVC具有转化为TU-HEV的可塑性，TU-HEV不是终末分化的毛细血管后微静脉。TU-EC化生为TU-HEV依赖于免疫治疗诱导的信号。作者发现免疫疗法 （DPAg DC101 + anti-PD-L1 +LTbRAg） 不仅能够迅速诱导HEV形成以及促进淋巴细胞浸润，也是维持HEV以及淋巴细胞浸润所必需的。一旦免疫治疗终止，HEV会明显减少，与肿瘤复发表型一致。
基于以上这些结果，作者推测诱导而来的HEV可以和聚集的淋巴细胞形成一种反馈机制，即HEV的形成促进淋巴细胞聚集，而免疫治疗募集而来的淋巴细胞又能够促进HEV的形成。作者发现CD8+T细胞和NK细胞会分泌细胞因子LTa1b2淋巴毒素来激活TU-EC中的LTbR/非经典NF-Kb信号轴，最终诱导TU-HEV。
最后作者分析了TU-HEV是否只是充当淋巴细胞浸润的门户，还是也能够作为T细胞扩增的壁龛。分析单细胞转录组结果以及免疫治疗中各个细胞的变化，作者发现TU-HEV的产生为TCF1+CD8+祖细胞的扩增提供壁龛，促进细胞毒性效应CD8+T细胞的产生。作者也检测了人黑色素瘤和非小细胞肺癌患者接受免疫检查点阻断剂治疗的反应性与TU-HEV的相关性。结果显示具有TU-HEV的患者对免疫检查点*制剂抑**的反应性更好。
本研究通过单细胞转录组详细分析了TU-HEV的特征，并表明免疫治疗可以诱导TU-HEV的产生，有助于细胞毒性CD8+T细胞产生，促进抗肿瘤免疫反应，免疫细胞又反过来促进HEV的形成。临床分析证明了TU-HEV与免疫治疗反应性呈现强相关性。此项研究为提高肿瘤免疫治疗效果提供了新的作用靶点。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.11.002
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