靶向治疗自从问世后就以疗效精确、副作用小备受关注和推崇。说到靶向治疗，很多人第一时间想到了抗Her-2药赫赛汀，也就是曲妥珠单抗。研究显示20%～30%的乳腺癌患者发现Her-2基因过表达，其高表达与乳腺肿瘤的发生、发展、预后和转移密切相关，且该类乳腺癌侵袭性强，预后差。靶向治疗的横空出世显著改善HER-2阳性乳腺癌的预后。无论是早期还是晚期的Her-2阳性乳腺癌患者均可获益。当然目前关于乳腺癌的靶点不止这一个，但是我们在看到靶向治疗带来优势的同时不能忽视它的心*毒脏**性，尤其是我们国家乳腺癌高发人群在50-55岁之间，心脏功能相对差一些，特别需要重视。
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乳腺癌靶向治疗：目前乳腺癌靶点除了人类表皮生长因子受体2 ( HER-2)，还有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( mTOR)信号通路、血管内皮生长因子( VEGF)以及上皮生长因子受体( EGFR)、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶( PARP)和周期蛋白依赖性激酶4 /6( CDK4/6)等靶点。关于同一个靶点药物也不同，目前，乳腺癌获批了16种靶向药，这些药物对心脏或多或少会有一些影响，但是相比较赫赛汀也就是曲妥珠单抗来说要小很多，因此下面主要介绍下曲妥珠单抗的心*毒脏**性。
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曲妥珠单抗的心*毒脏**性
临床上曲妥珠单抗来说的心*毒脏**性主要表现为，左室射血分数（LVEF）下降和充血性心力衰竭。临床工作发现绝大部分患者没有明显症状，可能仅仅表现为无症状的LVEF下降，总发生率为4.2%到13.1%。要注意的是联合化疗或放射治疗会增加心*毒脏**性，前面的文章有讲过化疗、放疗对心*毒脏**性的影响。研究显示，单独使用曲妥珠单抗的患者，有1%-7%的患者出现心功能不全，当于紫杉类药物联用时心功能不全的发生率增加到4%-13%，与阿霉素和环磷酰胺联用时发生率高达19%到27%。也就是说单独用药一般来说影响不大，而且大多是一过性的，经过对症治疗或停药后基本可以恢复。但是乳腺癌治疗的现状就是大部分都是先做了化疗、放疗才做的靶向治疗，化疗药物和放疗所致的心脏损伤的基础上再加上靶向治疗，可能会雪上加霜。因此，预防和监控很重要。
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曲妥珠单抗心*毒脏**性机制
不同于化疗的心脏损伤的剂量依赖性（与药物剂量有关，且不可逆）和放疗的累积效用，曲妥珠单抗所导致的心脏损伤多为可逆的，无心脏超微结构的变化。具体的机制尚不清楚，但是有学者认为与心肌细胞的Her-2通路被抑制、心肌细胞ATP酶衰竭、ADCC（抗体依赖的细胞毒性作用）效应等多种原因有关。研究显示HER-2信号通路对心肌细胞收缩功能以及心脏结构的维持至关重要，HER-2信号通路可能参与受损心脏的保护。此外，还有研究显示HER-2信号通路有维持心肌细胞钙离子钙离子平衡的作用，学过生理生化的就知道钙离子对心肌的收缩舒张都有重要作用。也有学者认为曲妥珠单抗通过HER-2受体这个靶点作用导致Bcl-XL和Bcl-xS失衡从来激活线粒体调亡途径，线粒体是提供能量的工厂，线粒体的功能受损，心肌细胞能量丢失，ATP酶耗竭，最终引起心肌细胞凋亡。另外已有研究证实曲妥珠单抗通过想加或协同作用最终放大或加重阿霉素对心脏的损伤。总而言之，曲妥珠单抗的心*毒脏**性确实存在，对化疗药的心*毒脏**性有协同作用，协同作用可以简单理解为1+1＞2，也就是说联合使用的心*毒脏**性大于单独使用两者之和。
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心*毒脏**性定义：临床上关于曲妥珠单抗引起的毒副作用主要监测指标是LVEF（左室射血分数），心*毒脏**性的定义为：具有充血性心功能衰竭的临床体征；LVEF降低至≤45%或LVEF较基线下降≥20%。心*毒脏**性的严重临床表现包括充血性心力衰竭和心源性死亡。有症状的患者可能表现为胸闷、气促、呼吸困难（端坐呼吸、夜间突发性呼吸困难）、疲乏、肺水肿、心脏扩大等。数据统计发现，无症状的LVEF下降发生率为7.5%，1.9%的患者有可能出现充血性心力衰竭，0.1%的患者因心脏原因发生死亡事件。对于使用蒽环类药物化疗的患者，曲妥珠单抗显著增加心衰的概率约为4.27倍。
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曲妥珠单抗停药原则
大部分患者在靶向治疗中不需要停药的，但是也有个别患者出现需要停药的现象，当然这与患者既往治疗和本身心功能也有关系。临床上是否需要停药取决于LVEF与治疗前基线水平下降程度和LVEF与正常值的差距有关。（1）、如果LVEF较治疗前绝对值下降≥16%，或LVEF低于该检验中心正常值的下限并且LVEF较治疗前绝对值下降≥10%，应暂停曲妥珠单抗治疗至少4周，并且每4周监测1次LVEF，如果发生心力衰竭可予以强心利尿处理。（2）、若4-8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对值下降≤15%，则可恢复使用；（3）、如果LVEF持续下降＞8周，或三次以上因为心脏问题停药，则永久停止使用曲妥珠单抗。
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曲妥珠单抗在给HER-2阳性乳腺癌患者带来获益的同时也付出了代价，但是这个代价也就是心*毒脏**性是可以被预见，可以预防和控制的，这也是为什么对于临床这类患者医生坚持选用抗HER-2治疗的原因。
预见：同时使用蒽环类药物和HER2拮抗剂会显著增加心力衰竭的发生，因此，临床治疗中应尽量避免两者同时使用，如果既往心脏功能就不好的患者使用此类药物尤其要注意，比如化疗过程中因为心*毒脏**性停药的患者，那么在使用曲妥珠单抗治疗的过程中可能也会出现停药现象，也就是说对于可能发生的心*毒脏**性医生是可以预见到的。对于临床这一块需要加强监测和调整治疗方案，提前告知患者心*毒脏**性损伤可能会出现的临床表现，告知患者警惕亚临床症状以便及时处理。
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预防和监测：健康的生活行为，如合理膳食、戒烟、规律锻炼和控制体重，对于保护癌症患者的心功能是被强烈推荐的。另外可能会出现心脏损伤的这种情况，靶向治疗前应做心脏射血分数评估，运用超声心动监测左心室射血分数，记录下左心室射血分数的基础数值。在随后的靶向治疗过程中，每3个月进行一次检测，如发现射血分数下降超过16%，就需要加大检测密度，改为每个月进行一次检测。
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控制：研究表明血管紧张素转换酶（ACE）*制剂抑**或β受体阻滞剂可为HER2靶向治疗所致心*毒脏**性提供保护，如依那普利、卡维地诺，减少心力衰竭发生。尤其是应用蒽环类药物之后接受曲妥珠单抗治疗的患者，使用β受体阻滞剂或ACE*制剂抑**的患者的心*毒脏**性明显降低。严格掌握停药指征，如果像前文说的停药后LVEF没有回升或下降持续时间较长，权衡利弊该停药就要停药。这一点需要医生严格把握，当然患者也有有这个意识，不是效果好的药就一定能用，需要根据个人情况量力而行。
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对于其他靶向药物的心*毒脏**性，不同靶点影响不用，比如针对VEGF靶点的贝伐单抗会引起高血压等。对于HER-2靶点来说，曲妥珠单抗的影响是最严重的，虽然临床上绝大部分都是无症状可逆的LVEF下降，充血性心力衰竭概率很低，对于这个靶点其他药物对心脏影响就更小，这里就不赘述了。研究表明曲妥珠单抗辅助治疗1年，可使乳腺癌复发相对风险降低46%~52%，死亡相对风险降低约33%。联合化疗可以显著改善新辅助治疗的病理完全缓解率（pCR）、客观缓解率（ORR）和疾病无进展生存期（PFS），靶向治疗带来的获益不能替代，靶向治疗对心脏影响可预见，可预防、可控制，因此在权衡利弊的同时倾向于选择使用靶向治疗。
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我是乳腺科王医生，您身边的乳腺健康守护者，科普是为了让更多的人获益。靶向治疗不可替代，但是对于可能出现的心脏损伤应该做的心中有数，提前预防，有备无患，知己知彼才能万无一失。感谢您的关注，点赞和转发都是鼓励。如果您觉得有用，欢迎转发和收藏。健康科普，感谢一路有您！