大脑，是我们人体的主宰者，虽然重量在人体体重的占比很小，但作为我们身体的指挥官，我们的记忆、运动、语言、睡眠等功能都离不开大脑的参与，因此一旦大脑出现病变，可能会出现严重后果，甚至影响生命，因此，咱们日常生活中怼个人，也会不好听的说一句“这人脑子有病吧”。大脑相关疾病就是影响大脑正常生理功能的各种疾病，比如神经系统疾病、血管病变、脑部肿瘤、脑部外伤等几大类，但目前来说，每一类疾病的治疗手段都很有限，想要彻底治愈，人类还有很长的路要走。
脑部疾病治疗的难点
脑部疾病难治，大家都知道。说到其原因，最根本是大脑组成过于复杂，精细程度很高，很多谜题至今仍未解开，并且如果出现问题和病变需要借助仪器进行诊断，目前大多数脑部疾病的治疗手段主要是手术和药物治疗，控制疾病进程，改善患者生活质量的妥协疗法，依然缺乏有效治疗方法，有时还会伴随后遗症，因此也是目前最大的医学挑战之一。
- 脑部特殊屏障系统
与其他组织器官相比，脑部的特殊性在于其具有屏障系统，即“血脑屏障”（(blood brain barrier），后文简称为Bbb。生理状态下，Bbb是保护、维持中枢神经系统功能的生物膜屏障，主要由脑微血管内皮细胞和细胞间的紧密连接、星形胶质细胞足突、周细胞及基膜构成。【1】作为脑组织-脑脊液-毛细血管血液之间的屏障系统，其能够进行营养物质交换，同时阻碍了大部分非脂溶性分子的通过和几乎所有大分子的通过，能够阻碍病原体和血液代谢物对脑部生理环境的影响。
- 破坏中枢神经系统内环境平衡
病理状态下，许多脑部疾病的发生如阿尔兹海默症、脑缺血、帕金森病等和血脑屏障的破坏或不完整密切相关，【2】紧密连接结构被破坏，紧密连接蛋白表达下调，Bbb渗透性增加。中枢神经系统内环境平衡被破坏，血液中有害物质渗漏进入中枢神经系统，形成细胞浸润、异常的分子运输和清除，加速疾病恶化，并造成疾病的不良预后。
- 大分子药物难以透过Bbb
上图为目前已知的主要跨血脑屏障的物质交换途径。【3】Bbb的存在也导致大部分药物分子尤其生物大分子药物几乎无法通过血脑屏障，因此脑部疾病疗法开发相对其他系统较为滞后。【4】随着科学的发展，众多脑部递送药物策略也应运而生，比如美国FDA 批准的Lexiscan 可通过调节细胞内肌动蛋白动力学，改变细胞骨架瞬时破坏紧密连接完整性，增加脑毛细血管内皮细胞之间的细胞间隙进而促使药物通过血脑屏障【5】，短暂打开血脑屏障。除了超声、渗透破坏、磁场等方式外，还有载体递送等穿越方式，总结如下：
- 治疗靶点不明确
以阿尔兹海默症为例，疾病表现为认知能力下降, 包括短期记忆丧失、语言障碍和执行功能障碍等，是目前患病人群基数最大的神经退行性疾病，淀粉样蛋白（Aβ）堆积形成的斑块、Aβ 前体蛋白的基因突变、tau 蛋白的过度磷酸化、载脂蛋白E4（APOE4）的突变、神经炎症、细胞衰老等均被认为是AD 的重要原因【6】。
- 信号通路特殊
脑部细胞与其他体细胞具有较大差异，其免疫、代谢、结构均较为特殊，一些其他体细胞内信号通路在脑部并非总是一致，这也是脑部疾病的疗法开发的困难之一。【7】
参考文献：
- The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders［J］. Neuron， 2008，57（2）：178-201.
- CSF, blood-brain barrier, and brain drug delivery. Expert Opin Drug Deliv, 2016,13(7): 963-975.
- The phytochemical potential for brain disease therapy and the possible nanodelivery solutions for brain access. Front Oncol, 2022, 12: 2748.
- Overcoming the blood-brain barrier: the role of nanomaterials in treating neurological diseases. Advanced materials (Deerfield Beach, Fla), 2018, 30(46):e1801360.
- Overcoming the blood–brain barrier for delivering drugs into the brain by using adenosine receptor nanoagonist. ACS Nano, 2014, 8(4): 3678-3689.
- Dementia prevention, intervention, and care. The Lancet, 2017, 390(10113): 2673-2734.
- Immunometabolism in the brain: how metabolism shapes microglial function. Trends Neurosci, 2020, 43(11): 854-869.