乳腺癌内分泌治疗怎么看是否耐药 (乳腺癌如何判断内分泌耐药)

本篇来说说乳腺癌内分泌治疗的专家观点。

记者丨光亚

来源丨医学界肿瘤频道

近年来针对HER2+患者的研究非常丰富，HER2+患者靶向药使用时长、联合应用等的研究一直有更新，这部分患者的无病生存期（DFS）或阶段性DFS已从75%上升到94.1%，数据可观。随着探讨深入，精准治疗开始关注HER2+且HR+的患者，如何用新辅助治疗让这部分患者得到更积极治疗呢？

早前就有研究认为，HER2+、HR+与HER2+、HR-是两组生物学行为不同、对治疗反应不同的人群，两者的治疗策略可能不同。对HER2+、HR+乳腺癌，是否可以选择靶向联合内分泌治疗而不加化疗呢？

HR+/HER2+乳腺癌精准筛选后可避免化疗

8月17日，第三届亚洲乳腺癌会议”暨“第十一届天津国际乳腺癌会议”中，复旦大学肿瘤医院吴炅教授在报告中给出提示。他解读了2018年ASCO年会报告的PerELISA的研究，认为根据HR+、HER2+患者对新辅助内分泌的敏感性以及PAM50等筛选方法，可以一定程度上避免化疗 。一起来看看。

这项研究入组患者特征为绝经后可手术的HER2+、HR+患者，患者先接受2周来曲唑治疗，然后检测Ki67，Ki67变化较治疗前基线降低≥20%界定为内分泌治疗反应型。

内分泌治疗反应型共纳入44例，给予双靶向治疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）+来曲唑新辅助治疗；内分泌治疗无反应型共纳入17例，给予单周紫杉联合双靶向治疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）。

结果显示：

内分泌反应组pCR率为20.5%，乳房客观缓解率达到74%、保乳率为65.9%、乳房切除到保乳增加了54.5%。

在内分泌无反应组，数据也很可观，pCR率为81.3%，乳房客观缓解率达到94%，保乳率为62.5%、乳房切除到保乳增加了57%。

特别的是，研究者对内分泌反应组患者又进行了PAM50基因分型，HER2E亚组患者的pCR率可以达到45%。

“数据非常有启发，说明在HER2+患者中，仍可以找到某些方法，找到可能降低不良事件的治疗策略，让患者获得同样好的疗效。”吴炅教授称。

应对内分泌治疗耐药，需要围追堵截

依照乳腺癌基本分型方法，雌激素（ER）阳性乳腺癌占整个患者群很大一部分，据统计有60%-70%。这类患者整体预后佳，内分泌治疗是有力改善预后的方法。

但不管哪种方法，仍有约30%的腔面型乳腺癌在内分泌治疗后出现复发转移，临床仍有两大困惑，一是患者近期内分泌耐药，二是远期复发转移问题。

现有内分泌治疗手段有以下几种：

（1）选择性雌激素受体调节剂（SERM），包括他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬等；

（2）选择性雌激素受体下调剂（SERD），如氟维司群；

（3）芳香化酶*制剂抑**（AI），如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等；

（4）卵巢功能抑制，包括用促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物或卵巢手术/放疗等；

（5）其他。

研究显示，约1/3 ER+患者在他莫昔芬治疗2-5年内出现耐药；ER+患者，约50%复发与66%死亡事件发生在5-15年。因此研究者关注的重点更多在内分泌治疗耐药上，现在的观点认为，要区别对待内分泌治疗耐药和敏感复发两种情况，并根据复发时间决定治疗策略。

仅对耐药就要区分原发耐药和继发性耐药。前者是辅助内分泌治疗2年内复发或一线内分泌治疗6个月内复发转移；后者是辅助内分泌治疗2年后至结束后1年内复发转移或一线内分泌治疗6个月后复发转移。而敏感性复发指辅助内分泌治疗结束后1年以上复发转移。

第三届亚洲乳腺癌会议”暨“第十一届天津国际乳腺癌会议”中，复旦大学肿瘤医院余科达教授这样形容应对内分泌耐药的策略——多层面逆转。

因为细胞内外各通路与ER通路存在交互作用，逆转内分泌耐药要从多层面入手：

• “针对核心”的ESR1突变；

• “打击旁路”，即用PI3K/AKT/mTOR通路*制剂抑**；

• “阻断上游”，使用EGFR/HER2/FGFR等受体*制剂抑**；

• “抑制下游”，用细胞周期通路及CDK4/6*制剂抑**。

（1）针对核心

有研究显示，某些已被发现的ESR1突变，其编码的ERα可以在没有激素存在的情况下激活，提示对采用直接靶向ER的药物，如高剂量氟维司群是有效的，而对阻断雌激素的AI治疗可能无效。

（2）打击旁路

PI3K/AKT/mTOR通路与ER通路存在相互作用，联合通路*制剂抑**及内分泌药物可产生协同作用，能逆转耐药。

2013年BOLERO-2研究和2018年PrE0102研究说明，mTOR*制剂抑**依维莫司联合内分泌药物可使耐药患者获益。

复旦大学肿瘤医院基于149例癌组织测序结果，绘制了中国乳腺癌的PI3K/AKT通路突变谱，结合文库进行“功能性突变筛选”，相应靶向药物正在研发中。

（ 3）阻断上游 ，即EGFR/HER2/FGFR信号通路。酪氨酸激酶受体旁通路激活，引起内分泌治疗耐药。

最新NSABP B-52试验是将HER2阳性、ER和/或PgR阳性浸润性乳腺癌通过粗针活检确认，随机分组为TC+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组，以及TC+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+雌激素剥夺组。主要终点为乳腺和淋巴结pCR率。结果提示，虽然两组pCR相差较小，但说明针对某些人群仍有差异。

（4）抑制下游，针对CDK4/6细胞周期通路。

CDK4/6*制剂抑**与内分泌药物产生协同效应，逆转内分泌耐药。PALOMA3研究，一项全球性、随机双盲安慰剂对照临床研究显示，CDK4/6*制剂抑**Palbociclib联合氟维司群显著延长HR+/HER2-内分泌耐药晚期乳腺癌患者的PFS，目前该药已在国内外上市。针对CDK4/6的MONARCH2和MONALEESA3研究也同样提示了CDK4/6对耐药问题的有利作用。

精准医学时代，需根据不同耐药机制选择靶向药物，逆转内分泌耐药，进一步改善患者预后。余教授认为，未来的内分泌治疗，还需要高效挖掘分子靶点，多组学多视角整合多靶点，防治多通路逃逸和交叉耐药。

注：本文部分图片截取自此次大会专家报告。

会议介绍

8月17日，由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主办、天津市肿瘤医院承办的“第三届亚洲乳腺癌会议”暨“第十一届天津国际乳腺癌会议”在津正式召开。

本次会议作为国内首个美国临床肿瘤学会（ASCO）乳腺癌海外会场，由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、美国临床肿瘤学会主办，天津市肿瘤医院承办，邀请美国、英国、日本、韩国、印度等国际知名肿瘤专家，汇聚800余名包括香港、台湾在内的来自全国30余个省、市、自治区的乳腺肿瘤学者，共同梳理乳腺癌诊疗的前沿热点和科研成果，对ASCO大会的核心资讯和焦点问题进行精选汇总和专题解读，并针对乳腺癌精准医学策略、乳腺癌转化医学、乳腺癌影像诊断与外科治疗、靶向治疗、多学科协作及个体化治疗等方面进行学术交流和探讨，旨在传递乳腺癌领域的最新成果和发展动态，进一步推动乳腺癌的整体发展。

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