编者按：人类与新冠疫情交锋已近2年之久，尽管战况“胶着”，但勤奋的研究者们仍在努力揭示着科学的真相，寻找一切可能的解决方案。就内分泌领域而言，2型糖尿病（T2DM）作为全球最为流行的公共卫生疾病之一，在与COVID-19狭路相逢时，究竟会发生什么情况？二甲双胍是糖尿病管理中使用广泛的基础降糖药，在T2DM合并COVID-19感染时又能起到怎样的作用？
2021年12月8日，国际糖尿病联盟（IDF）大会期间召开了一场题为“糖尿病与COVID-19因果关系”的专题讨论会，来自全球不同地区的3位科学家结合最新研究进展，对以上问题进行了深入探讨。
一、糖尿病对COVID-19的影响：增加不良预后风险
糖尿病作为最常见的基础疾病之一，其疾病本身对COVID-19感染的不良影响已得到越来越多研究的证实，菲律宾德拉萨医学与健康科学研究所Aimee Andag-Silva副教授对此进行了详细介绍，并探究了可能的机制。
不良预后
来自全球不同地区及人种的大量研究数据一致证实，糖尿病对COVID-19感染具有负面影响，包括显著恶化病情、增加死亡率等。一项系统性综述和meta分析显示，合并糖尿病可使COVID-19重症感染（OR 2.38，95%CI：2.05~2.78，PP[1]。而且，这种不良影响在糖尿病前期或糖耐量受损（IGT）人群中也同样存在。IGT患者感染COVID-19发生死亡、机械通气或入住ICU的复合终点风险显著增加（OR 1.70，95%CI：1.43~2.02，P[2]。
图1. 系统综述和meta分析：合并糖尿病显著增加COVID-19感染不良预后风险
危险因素
糖尿病患者感染COVID-19发生不良结局的危险因素包括高龄、入院时高血糖或HbA1c升高、合并糖尿病微血管或大血管并发症等。
可能机制
糖尿病患者自身存在较严重的炎症反应和促凝状态，这种状态可能会使COVID-19感染后发生炎症、细胞因子风暴、低灌注和低氧血症等情况更为恶化。而且，高血糖还可能诱导血管紧张素转换酶2（ACE2）受体高表达，导致COVID-19更易侵入机体。
免疫问题
糖尿病对机体免疫系统细胞及功能存在不良影响，糖尿病患者通常免疫低下，尤其是血糖控制不佳的患者对疫苗的免疫反应迟钝，可能导致突破性感染。而随着HbA1c水平的降低，免疫反应也随之改善，这提示糖尿病患者积极控糖的重要性。
二、COVID-19对糖尿病的影响：导致血糖波动，甚至诱发糖尿病
随着研究深入，人们逐渐发现糖尿病与COVID-19呈“双向”恶化关系。一方面，糖尿病可能加剧恶化COVID-19病情；反之，COVID-19感染对糖尿病的发生发展同样起着“推波助澜”的作用。
喀麦隆雅温得大学Jean Claude Mbanya教授指出，现有证据表明，COVID-19感染可能导致糖尿病患者血糖波动，甚至诱发新发糖尿病[3]。尽管具体机制尚未完全阐明，但ACE2蛋白可能是关键所在。众所周知，ACE2蛋白是COVID-19病毒侵入人体细胞的关键受体，但ACE2不仅表达于肺部组织，在胰岛中也有高表达，COVID-19可能通过损害胰岛β细胞结构及功能来破坏葡萄糖代谢，诱发糖尿病[3]。另一方面，COVID-19感染导致的细胞因子风暴可能加重胰岛素抵抗，使已诊断糖尿病患者的血糖代谢控制恶化，血糖水平升高、波动加大（图2）[4,5]。
图2. COVID-19对糖尿病的影响
此外，新冠疫情对于糖尿病的影响广泛而深远，由于疫情原因可能影响糖尿病的急性和慢性治疗，从而导致糖尿病相关住院及死亡风险增加[5]。COVID-19感染还可能对糖尿病的治疗产生影响，降糖药物的选择应综合考虑新冠病情的严重程度、血糖水平高低等因素（图3）[6]。
图3. COVID-19感染合并糖尿病患者的降糖药物使用
三、二甲双胍对COVID-19的影响：使用二甲双胍治疗有利于
非重症新冠患者改善预后
二甲双胍是T2DM治疗的基石药物，研究其对COVID-19的影响具有重要临床意义。英国伯明翰阿斯顿大学Clifford Bailey教授就此热点话题进行了详细阐述。
二甲双胍的多效性
二甲双胍本身具有多效性作用，除明确的降糖效果外，还可改善胰岛素抵抗、减重、改善血脂谱，并可降低心血管疾病风险及死亡率，改善生存预后。研究显示，二甲双胍可降低T2DM患者某些炎症标志物（包括CRP、TNFα、IL-6等）水平[7]，并减少血小板聚集和促进血栓溶解，从而改善T2DM患者的促凝状态[8-10]。基于二甲双胍的多效性，使用二甲双胍治疗有助于改善COVID-19感染前的健康状况。
二甲双胍在T2DM合并COVID-19感染早期的应用
越来越多的研究支持，入院前使用二甲双胍对于T2DM合并COVID-19感染患者是个保护因素，可带来以下多重获益：
降低死亡率
荟萃分析显示，入院前使用二甲双胍可降低T2DM合并COVID-19感染患者死亡风险38%（OR 0.62，95%CI：0.43~0.89，图4）[11]。回顾性分析及观察性研究也得出了一致结果。而且，二甲双胍降低死亡率的获益独立于年龄、人种、性别、体质指数（BMI）、血压、HbA1c或胰岛素使用情况[12]。
图4. 荟萃分析：入院前使用二甲双胍降低T2DM合并COVID-19患者死亡率
减少并发症
多中心观察性研究（CORONADO）显示，入院前使用二甲双胍的T2DM合并COVID-19患者微血管并发症（视网膜病变、糖尿病肾病）和大血管并发症（心脑血管疾病等）均显著减少（均P[13]。
更早出院
在观察性研究中，入院前使用二甲双胍的T2DM合并COVID-19患者较不使用二甲双胍者能够更早出院（OR 1.40，95%CI：1.08~1.81）[13]。
减少炎症
回顾性分析显示，使用二甲双胍的患者CRP水平更低，IL-6等其他炎症标志物也更低，提示在COVID-19感染前使用二甲双胍治疗可能降低炎症风险[14]。
Clifford Bailey教授还分析了关于二甲双胍降低死亡率的可能机制。他指出，这可能与使用二甲双胍的患者并发症尤其是心血管疾病更少、抗炎抗凝、改善胰岛素抵抗等多重效应有关（图5）。
二甲双胍在T2DM合并重症COVID-19感染中的应用
由于二甲双胍的代谢特点，T2DM合并COVID-19重症感染的患者使用二甲双胍需谨慎，特别是当存在缺氧、明显酸中毒、pH值降低、重度肾功能不全（eGFR2）、高热、肝衰竭等情况时，应考虑停药。
四、结语
当糖尿病遇上COVID-19可谓“雪上加霜”，两者相互恶化，增加不良预后风险。目前证据支持二甲双胍在改善COVID-19感染后的临床结局中可发挥一定作用。由于药物的多效性，使用二甲双胍治疗的患者在因COVID-19感染而入院时的总体健康状况更好；对于COVID-19感染早期阶段，入院前使用二甲双胍与更少的治疗干预及死亡率降低相关，但当发展至COVID-19重症感染时使用二甲双胍需谨慎（图6）。
图6. 二甲双胍对COVID-19的影响
人类与COVID-19的博弈仍在继续，二甲双胍对COVID-19影响的更多研究也将进一步深入开展，让我们共同期待！
参考文献
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