近年来，以PD-1*制剂抑**为代表的免疫疗法成为抗癌界的闪耀明星。然而，免疫治疗仍存在诸多挑战。根据相关研究结果，免疫治疗在总体人群的有效率约为20%，并且在这部分受益的患者中，有15%-35%的患者在接受免疫治疗后出现疾病进展，也就是耐药了。对于一些把PD-1当做最后一根稻草的晚期患者来说，耐药无疑意味着生存希望即将泯灭。因而如何解决PD-1的耐药问题是医学界迫切需要解决的问题。
PD-1耐药的原因
2016年2月，《Nature Communication》杂志报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是由于肿瘤又开发了新的免疫逃逸通路——TIM-3。什么意思？PD-1抗体之所以有效，是因为这类药物清除了免疫系统前进杀敌过程中的路障“PD-1”；但是，肿瘤狡猾得很，PD-1这个路障，的确是被清除了，但是没过多久，它们又布置了新的路障，比如TIM-3——这就好比，你从北京开车到上海，一路的收费站没完没了；你以为过了天津，就可以畅通无阻了么，才不是呢！后面还有山东、还有江苏……
2016年7月，顶级医学杂志《NEJM》报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中，与之相关的重要基因发生了突变，比如JAK2和β2MG等。免疫系统杀肿瘤是一个非常复杂的过程，大致包括：发现身体里长了肿瘤（识别肿瘤）、跑到肿瘤身边（免疫浸润）、克服重重阻碍杀死肿瘤（克服免疫抑制性的微环境）。PD-1抗体能够推动第三步，对第二步也有一点作用，但是肿瘤细胞可以通过破坏第一步、或者第二步、或者第三步中其他通路，来达到逃生的目标——比如，JAK2突变以后，免疫系统就很难识别肿瘤了，免疫系统就“瞎”了；那么，路障清除的再好，也是白搭，免疫系统根本不认为身体里有肿瘤，兵临城下了，还优哉游哉地在家里“葛优躺”呢！
2019年12月，《自然·免疫学》上的一项研究成果表明，PD-1*制剂抑**耐药的原因是PD-1*制剂抑**本身！这听起来有一种“皇后杀了皇后”的困惑和迷乱。研究表明，在很多肿瘤患者体内，存在大量没有被肿瘤相关抗原激活，或者激活不充分的*伤杀**性T细胞。这些细胞的存在，是免疫治疗无效/耐药的最大原因之一。Khleif教授是研究抗癌疫苗（肿瘤特异性抗原）的专家，他的团队尝试采用抗癌疫苗和PD-1抗体“强强联合”的方案，做小鼠实验。实验最后一组的小鼠先准备注射PD-1*制剂抑**，三天后再注射抗癌疫苗。然而，这种“强强联合”的方案完全无效，小鼠的肿瘤在极速增长。在其他PD-1抗体耐药的肿瘤小鼠模型上重做了一遍实验，得到了相同的结果。这个结果让他意识到，PD-1*制剂抑**会影响那些没被抗原充分激活的T细胞，导致了肿瘤对PD-1抗体的耐药性。经过实验分析发现，抗癌疫苗之前接受免疫治疗会导致T细胞CD38表达的增加，而且这些T细胞即使在被抗原刺激后，也不能产生INF-γ（γ-干扰素，具有抗病毒、免疫调节剂抗肿瘤特性）。随后团队又进行了另一个实验，先培养了一些免疫细胞，这些免疫细胞里存在大量CD38高表达*伤杀**性T细胞（大约占30%左右）。然后将这些免疫细胞均分两份，其中一份直接注射到A组肿瘤小鼠体内；另一份先清除里面的CD38高表达*伤杀**性T细胞，然后再注射到B组肿瘤小鼠体内。结果发现，在B组小鼠中展现了强烈的抗癌效果。由此证明，CD38高表达的T细胞是“内鬼”，是免疫治疗无效的“罪魁祸首”。Khleif教授团队的这个研究结果表明，*伤杀**性T细胞的初始状态，是影响PD-1抗体治疗效果的主要原因。PD-1*制剂抑**在接触没有被抗原激活，或者激活不充分的CD38阳性T细胞后，这些细胞会变成CD38高表达的无功能T细胞，使得肿瘤对PD-1*制剂抑**产生耐药性。
对于PD-1*制剂抑**耐药的研究，科学界还在不断地发现。那现阶段，如何克服PD-1耐药？
克服PD-1耐药的关键点
研究人员发现克服耐药的关键，主要是两点：
首先，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检或深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1*制剂抑**联合TIM-3*制剂抑**、LAG-3抗体、IDO*制剂抑**，就是最好的治疗方案。
其次，对于不能明确耐药原因的，可以结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。
临床解决PD-1耐药方法探索
目前，临床中已经研发出大量的治疗方案来解决PD-1耐药问题。
01、PD-1耐药后继续使用PD-1药物
FDA汇总了8个针对黑色素瘤的临床试验数据，共2624例患者使用PD-1单抗，其中1361例（52%）患者“无效”，肿瘤直接增大（原发耐药）或者先缩小后增大（继发耐药）。针对这1361例患者，其中692例患者因为自身状态不错，决定继续使用PD-1治疗；669例患者停止了PD-1治疗，结果发现：
- PD-1有效的患者，中位生存期高达32.5个月；
- PD-1无效后继续用药的患者，有效率19%，中位生存期24.4个月；
- PD-1无效后彻底放弃PD-1治疗的患者，中位生存期只有11.2个月。
02、PD-1无效后更换PD-1抗体
在2016年ASCO会议上，报道了梅奥使用默沙东的PD-1抗体Keytruda治疗过140例恶黑患者，其中70例有效，70例无效，他们系统的分析了这70例无效患者中的43例的后续治疗过程。43例患者中的22例更改为使用BMS的PD-1抗体Opdivo或者联合CTLA-4抗体，或者继续Keytruda联合治疗。结果7位患者肿瘤缩小，3位肿瘤患者稳定无进展，疾病控制率达到45%。
03、PD-1无效后更换使用CTLA-4抗体或者 双 免联合
一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗研究：A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B组37位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。此前公布的CTLA-4抗体Yervoy治疗黑色素瘤三期临床数据显示：Yervoy作为一线药物，对恶黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究显示A组数据与此前Yervoy三期数据差异不大，提示先使用PD-1无效不影响后续使用Yervoy。
04、PD-1无效后可尝试免疫联合化疗/放疗
联合化疗：《临床肿瘤研究》（CRR）杂志发表了一项有趣的基础与临床综合探索性试验，提示：吉西他滨可以和PD-1抗体配合，发挥较好的协同作用。在这篇论文里，来自瑞士的Alessandra Curiono-Fontecedro教授分享了两个特殊的病例：晚期恶性间皮瘤患者，单独使用PD-1抗体或者单独用吉西他滨化疗均无效，但接受PD-1抗体联合吉西他滨治疗，肿瘤明显缩小。
联合放疗：有研究显示，局部放疗可以上调γ-IFN的表达，使得亲代及耐药肿瘤细胞MHC-1类分子表达增加，恢复亲代和耐药肿瘤细胞对抗PD-1抗体的治疗反应性，因此，放疗可以在一定程度上逆转PD-1抗体的耐药。免疫治疗联合辅助放疗，也即将成为一种有效的治疗模式。
05、PD-1单抗无效后更换PD-L1单抗
当PD-1抗体耐药导致无效的情况时，著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。机体会PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药，是基于机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体，免疫学上称为抗抗体。也就是说患者不是对这个靶点耐药了，而是对药物本身的动物源属性产生了抗体，再换另一种来源的此类药物依然能否起效。特别针对使用PD-1单抗后，副反应增大的患者。不过2018年欧洲肿瘤学会议上，报道了一个案例：一个61岁的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗体O药治疗，然后副作用不耐受，自行换成了PD-L1抗体T药；用T药1次后，患者就出现了严重的心肌炎，抢救无效死亡，所以这个更换方案有待商榷。
06、二代PD-1单抗
美国国家肿瘤研究中心（NCI）和约翰·霍普金斯医学院（JHMI）两组独立工作的研究人员开发了一种药物提高应答率，甚至有望适应对常规免疫疗法无效的肿瘤！这种方法叫Y-TRAP。
该方法使用的药物Bintrafusp alfa，也就是大名鼎鼎的M7824，是德国默克公司研发的一种双功能抗体蛋白，意味着一个药物可以同时有两个靶点，能同时拮抗TGFβ与PD-L1，这样就会极大地提升药物的有效率，并降低联合用药的副作用。
M7824是有人IgG 1组成的双功能蛋白抗体PD-L1抗体通过接头与两个TGF-β受体II分子融合。
M7824或可比作是第二大PD-1！这个药物在临床前动物实验的有效率是100%！全部的试验动物都产生治疗应答！
07、TILs疗法
在美国AACR会议上，一项由美国知名癌症中心莫菲特癌症研究中心（H.Lee Moffitt）开展的基于TIL细胞治疗的Ⅰ期临床结果公布：在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中两名患者达到持久的完全缓解。
尽管这项研究规模很小，但还是令肿瘤学家们感到振奋，因为这些患者都是临床上已经接受过PD-1（Opdivo）治疗后病情进展的晚期患者，这些患者可以说是山重水复疑无路，最为难治的患者群体了。
当从这些患者体内的肿瘤病灶中提取出抗癌能力超强的TILs细胞，并在体外扩增培养成数十亿有着精准*伤杀**能力的免疫大军，回输到体内作战时，大部分患者在首次TIL治疗后进行CT扫描就开始出现明显的肿瘤消退。
这项实验共有32名患者参加，最终有16名患者接受TILs治疗，其中12名患者可以评估。在随访1.4年时，3名患者病情缓解，其中两名完全缓解患者，并且已超过一年。另一名患者的缓解即将得到确认。
大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%！
因此，在PD-1治疗后，TILs疗法仍具有令晚期转移性非小细胞肺癌达到持久缓解的能力，这是非常了不起的，期待这款疗法能加大研究，早日获批上市，为晚期患者的生命持续续航！
08、新型癌症疫苗完美破解PD-1耐药
2020年4月1日，OSE Immunotherapeutics公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验（代号为Atalante）取得了阳性结果，入组的所有患者在免疫检查点*制剂抑**（PD-1）耐药或失败后，二线或三线使用Tedopi疫苗，一年的总生存率达到46%，远超预设的25%！
一位54岁的晚期肺癌患者在经过5次的新型肺癌疫苗注射后，肿瘤就迅速萎缩（从39毫米降至23毫米），截止报道时，生存期已经超过20.6个月，目前仍在随访中。
在最新公布的这项全球多中心进行的名为Atalante 1的3期临床实验中，纳入了99名IIIB期或转移IV期的HLA-A2阳性患者，这些患者全部是经过检查点*制剂抑**失败后，需要第二或第三线治疗的患者，2:1随机分为Tedopi疫苗治疗组或化疗组（培美曲塞或多西他赛）。
结果显示：
在Tedopi组的63例患者中，29例患者至少存活12个月，12个月生存率为46%，高于预先规定的25%。而在化疗控制组中，36例患者中13例患者至少存活12个月，相当于12个月生存率为36%。
在此前II期临床试验中，这款疫苗也取得了很好的数据，入组了64名HLA-A2 阳性的NSCLC患者：
- 铂类化疗（92％）和靶向治疗（34％）失败
- 第四阶段（67％）非小细胞肺癌
- 66％的患者接受三线全身治疗
我们可以看到所有的患者都是标准治疗失败后，临床已经没有可用的治疗方案的非常晚期的患者，我们上文中介绍的患者就是其中之一，而接受Tedopi治疗的晚期NSCLC患者的中位总生存期（OS）达到17.3个月，并具有可控的安全性。
不得不说，Tedopi为晚期及PD-1治疗耐药后走投无路的患者提供了新的选择和希望！
（来源：丁丁说药）