肝细胞癌（HCC）是最常见的人类癌症之一，早期肝癌患者可采用手术切除、射频消融等手段进行治疗。然而，由于肝细胞癌患者早期往往无特异性表现，大量患者确诊时已为晚期，靶免联合治疗成为晚期肝癌的重要治疗模式。在刚刚落幕的 “肝癌在线” 上， 南方医科大学南方医院陈锦章教授 分享《肝癌靶免联合治疗进展》主题报告，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，供临床医生参考。
原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。2020年中国肝癌新发病例41万，占全球新发肝癌45.3%；死亡病例39.1万，占全球肝癌死亡47.1%。我国肝癌由HBV感染引起的比例高达83.77%[1]，70%肝癌患者初诊时已为中晚期。近年来肝癌靶向治疗终有突破，疗效有明显改善，但仍有提升空间。
HCC系统抗肿瘤治疗进入 免疫联合靶向 时代。目前获批的一线治疗靶向药物包括索拉非尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、阿帕替尼、多纳非尼[2]等。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》一线治疗： 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（证据等级1，推荐A）、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（证据等级1，推荐A）、多纳非尼（证据等级1，推荐A）、仑伐替尼（证据等级1，推荐A）、索拉非尼（证据等级1，推荐A）、FOLFOX4方案（证据等级1，推荐A）、三氧化二砷（证据等级3，推荐C）。
其他一线治疗进展： 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、帕博利珠单抗联合仑伐替尼、纳武利尤单抗联合仑伐替尼、CS1003（PD-1单抗）联合仑伐替尼、特瑞普利单抗联合仑伐替尼、卡瑞利珠单抗联合奥沙利铂、度伐利尤单抗联合曲美木单抗、信迪利单抗联合IBI310[3]。
一、靶向药物联合免疫治疗
1、IMbrave150：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）对比索拉非尼治疗uHCC的III期临床研究[4]。
主要研究终点为总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）。尽管中国人群基线疾病程度更重，以乙肝感染相关HCC为主，但研究表明，中国人群中位OS24个月，中位PFS 6.9个月，全球人群中位OS19.2个月。中国人群的OS和PFS的临床获益与全球人群一致，OS获益程度更大。HCC作为完全缓解率（CR）较低的癌种，联合方案仍取得了6%的CR率（RECIST 1.1），mRECIST标准CR率为10%。ORR/CR（RECIST 1.1）：30%/8% vs 11%/＜1%，ORR/CR（HCC mRECIST）：35%/12% vs 14%/3%。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗显著提高了肿瘤缓解率。
2、ORIENT-32：信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物 vs. 索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌，ORIENT-32是一项随机、开放标签、多中心III期研究[5]。
共同主要终点为OS；按照RECIST v1.1，独立影像学评审委员会评估的PFS。结果显示，相较于索拉非尼组，联合治疗组的死亡风险降低43%，进展风险降低43%。联合治疗组的ORR也显著高于索拉非尼组，以RECIST v1.1标准评估，两组ORR分别是20.3%和4.1%；以mRECIST标准评估，两组ORR分别是23.4%和7.1%。因此，联合方案OS、PFS和ORR显著获益。
3、LEAP-002研究：一项多中心、随机、对照、双盲、III期研究，仑伐替尼＋帕博利珠单抗对比仑伐替尼＋安慰剂一线治疗晚期HCC[6]。
符合入组条件的HCC患者按1:1随机分配至仑伐替尼（体重<60kg的患者为8mg/天；体重≥60kg的患者为12mg/天）联合帕博利珠单抗（200mg IV Q3W）或仑伐替尼联合安慰剂。主要终点：BICR根据RECIST 1.1评估的PFS；OS。 双终点： 最终分析时的OS（α=0.0185）及首次中期分析（IA1）时的PFS（α=0.002）。 次要终点：BICR根据RECIST v1.1评估的ORR、DOR、TTP、安全性、耐受性。
LEAP-002结果： 仑伐替尼＋帕博利珠单抗 vs 仑伐替尼＋安慰剂OS、PFS双阴性。LEAP-002研究共入组了794例HCC患者，生存结果为OS：21.2个月 vs 19.0个月（p=0.0227)，PFS：8.2个月 vs 8.0个月（IA1, P=0.0466），未达到预设的统计学显著性，仑伐替尼+帕博利珠单抗没有达到优效性结果。ORR：26.1% vs 17.5%（RECIST 1.1），ORR：40.8% vs 34.1% (mRECIST)。安全性：未见新的AE，3-5级TRAE为62.5% vs 57.5%。研究结论：LEAP-002的结果与早期研究疗效和安全性一致并未观察到新的安全性信号，仑伐替尼联合帕博利珠单抗+TACE的III期LEAP-012研究正在进行中。
仑伐替尼+PD-1还能使用吗？
LEAP-002试验组帕博利珠单抗＋仑伐替尼在OS、ORR绝对值与其他研究（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，阿替利珠单抗+卡博替尼）类似，PFS绝对值略高。南方医院肝脏肿瘤中心进行了仑伐替尼+PD-1回顾性多中心研究，仑伐替尼+PD-1回顾性多中心研究扩大样本后[7]，显示出仑伐替尼+PD-1在临床上有其应用价值。
4、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（C+R）vs 索拉非尼（S）一线治疗uHCC[8]，SHR 310研究：一项多中心、随机对照、开放标签、III期研究（NCT03764293）。
符合入组条件的HCC患者按1:1随机分配至卡瑞利珠单抗（200mg，iv，Q2W）+阿帕替尼（250mg，po，QD）或索拉非尼（400mg，po，BID），治疗直至无临床获益或无法耐受毒性。主要终点：BICR根据RECIST v1.1评估的PFS，OS，次要终点：ORR。
SHR-310研究结果：OS、PFS均达到统计学终点。生存结果：PFS：5.6个月 vs 3.7个月（P＜0.0001），OS：22.1个月 vs 15.3个月（P＜0.0001），ORR：25.4% vs 5.9%（RECIST 1.1），ORR：33.1% vs 10.0%（mRECIST）。安全性：未见新的AE，3-5级TRAE：84.5% vs 52.4%。研究结论：与索拉非尼（S）相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（C+R）显著延长了PFS和OS，并改善了ORR，是不可切除肝细胞癌（uHCC）一线治疗新选择。
二、免疫联合免疫治疗±靶向药物
双免疫联合的作用机制：CTLA-4i和PD1/PDL1i在抗肿瘤免疫反应的不同阶段发挥作用，二者联合可以起到协同作用。
1、HIMALAYA研究：度伐利尤单抗+替西木单抗（双IO）、度伐利尤单抗（IO单药）对比索拉非尼一线治疗uHCC患者的疗效和安全性，HIMALAYA是一项开放、多中心、全球的3期研究[9]。
主要终点、次要终点均获得统计学阳性结果。 主要研究终点总生存期（OS）：度伐利尤单抗+替西木单抗16.4个月 vs 索拉非尼13.8个月，次要研究终点OS：度伐利尤单抗16.6个月 vs 索拉非尼13.8个月，肿瘤缓解ORR：度伐利尤单抗+替西木单抗20% vs 度伐利尤单抗17% vs 索拉非尼5.1%。HIMALAYA研究是首个获得OS阳性结果的双免疫联合一线uHCC的Ⅲ期研究。
2、卡度尼利单抗：AK104 (PD-1/CTLA-4双特异性抗体）。
PD-1/CTLA-4双特异性可能使该抗体与肿瘤浸润淋巴细胞的亲和力比外周淋巴细胞更强，PD-1和CTLA-4通常共表达于肿瘤漫润淋巴细胞中(TILs)，但在外周组织淋巴细胞中很少共表达，目前，已在多种肿瘤组织中发现了PD-1和CTLA-4双阳性的CD8T细胞。AK104的设计有望实现与PD-1单抗加CTLA-4单抗联合疗法相当的治疗效果，但比其更好的安全性。
3、AK104+仑伐替尼一线治疗uHCC的II期研究[10]，一项单臂、多中心II期研究（NCT04444167）。
研究背景：AK104是一种人源化IgG1双特异性抗体，可同时与PD-1和CTLA-4结合，早期数据表明，AK104在选定类型的肿瘤中具有令人满意的抗肿瘤活性，与抗PD-1+抗CTLA-4抗体联合应用方案相比，其安全性也有所改善。仑伐替尼是一种多激酶*制剂抑**，已被批准用于uHCC的一线治疗，本研究报告了AK104+仑伐替尼治疗uHCC患者的2期研究结果。主要终点：客观缓解率（ORR），次要终点：疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、OS。
结果和结论——更高ORR，更好安全性。截至2021年2月1日，共30例患者按受了联合治疗（AK104 6mg/kg q2w+仑伐替尼），18例可评估抗肿瘤活性[定义为可接受≥2次影像学检查（≥13周）]，DCR包括2例肿瘤大小较基线分别减小28.4%和29.2%的患者，未达到中位PFS，大多数最常见TRAE为1或2级。研究结论： AK104+仑伐替尼一线治疗uHCC，具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。毒性可控，且未发现预期外的安全性信号。AK104 15 mg/kg q3w+仑伐替尼的招募正在进行中，需要更长的随访期来评估该方案应答的持久性。
4、KN046（抗PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）联合仑伐替尼治疗uHCC：一项前瞻性II期试验的初步疗效和安全性结果[11]。
抗血管生成疗法联合免疫检查点*制剂抑**治疗HCC时，在血管正常化和免疫重塑之间形成了一个正反馈回路，尽管在IMbrave 150研究中证实了更长的OS（19.2月），但ORR（29.8%）仍未满足临床需求，对于uHCC，需要进一步提高ORR。本研究评估了KN046联合仑伐替尼一线治疗肝癌的安全性和有效性。
主要终点：研究者评估的ORR、安全性。疗效： KN046联合仑伐替尼治疗一线晚期不可切除或转移性HCC疗效显著（ORR 51.9%，DCR 86.5%，mPFS 9.3个月）。安全性：KN046联合仑伐替尼治疗一线晚期不可切除或转移性HCC安全性可控。
三、靶免联合局部治疗
1、三联方案（仑伐替尼+PD-1抗体+介入治疗）对初始uHCC的转化：一项回顾性分析[12]（天津医科大学肿瘤医院 宋天强 教授）。
主要研究终点：成功进行转化切除患者的比例（转化率），次要研究终点：ORR、DCR、6个月DFS率和安全性。三联治疗方案研究结果：ORR 67.7%、转化率40.5%。
2、靶免联合TACE的安全性和疗效分析-南方医院经验（2022年ESMO-Poster）。
研究结果：TACE+TKIs+ICI三联组ORR 52.5%。
3、HAIC联合靶免治疗进一步提高晚期肝癌疗效。
LeToHAIC：HAIC+仑伐替尼+特瑞普利一线治疗晚期HCC。
TRIPLET：HAIC+阿帕替尼+卡瑞利珠一线治疗晚期HCC。
结果显示HAIC联合靶免治疗ORR高达60%以上。
4、FOLFOX HAIC肝癌治疗中的问题与思考。
•存在的问题：FOLFOX-HAIC给药时间超过50h，患者卧床时间长，体验感不佳，依从性差；较长的给药时间增加脱管及不良事件发生风险；单纯HAIC原发性耐药，6个疗程后肿瘤不再缩小，缓解持续时间短。
•改良之道：改变置管方式，股动脉插管→桡动脉插管；优化灌注化疗药物，保证疗效，减少灌注时间，改善体验感，提高依从性，减轻不良反应；探索联合用药方案，HAIC+不同TKI+ICI组合进一步提高缓解率or转化率。
改良：雷替曲塞代替氟尿嘧啶
雷替曲塞可直接和间接杀死肿瘤，同时具有半衰期长（198h）、输注时间短（5-6h）等特点，由此产生了Cal Era研究。
5、卡瑞利珠和仑伐联合RaloxHAIC治疗BCLC B/C期肝细胞癌有效性和安全性的前瞻性、单臂临床研究(Cal Era Study)。
研究设计选择了雷替曲塞+奥沙利铂（RALOX）作为FOLFOX的替代方案。Cal Era研究入组患者一般状况欠佳，肿瘤负荷重。61.5%的患者肿瘤直径≥10cm，BCLC C期患者占到88.5%，门静脉癌栓（PVTT）Vp3~4型占比达到61.5%，肝外转移患者达到23.1%。尽管如此，方案的ORR仍达到57.7%，DCR达到100%，且患者对该方案耐受性高，平均灌注4.3个周期。中位至缓解时间（TTR）分布为3.3个月（Recist 1.1）和1.8个月（mRecist）。方案显示出良好的安全性，3级TRAE发生率61.5%，没有4级以上AE发生。研究初步证实了仑伐替尼+PD-1单抗+RALOX-HAIC改良创新方案的出色疗效和安全性，有望成为患者的新型治疗选择。
总结
1、肝癌的治疗任重道远，靶免联合治疗作为主流的治疗方案，在中晚期肝癌病人中带来不错的局控率和生存获益，但是ORR、OS仍然差强人意。
2、双免疫联合疗法或ICI+ICI组成的双抗（如：PD-1/PDL-1+CTLA4、PD-1/PDL-1+Tigit、PD-1/PDL-1+IDH1……）加或不加TKI获得不错的疗效，前景可期。
3、多模式、多手段结合和多学科协作仍然是综合治疗的重要手段：如介入 (TACE、HAIC、SIRT)+靶免，消融或放疗＋靶免等等局部联合系统治疗。
参考文献
[1] ZENG H, CHEN W, ZHENG R, et al. Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries [J]. Lancet Glob Health, 2018, 6(5): e555-e67.
[2] QIN S, LI Q, GU S, et al. Apatinib as second-line or later therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma (AHELP): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021, 6(7): 559-68.
[3] 卫健委《原发性肝癌诊疗指南2022年版》 [J].
[4] FINN R S, QIN S, IKEDA M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma [J]. N Engl J Med, 2020, 382(20): 1894-905.
[5] Ren Z, et al. ESMO Asia Virtual Congress 2020 [J].
[6] 2022 ESMO LBA34 [J].
[7] LI Q, CAO M, YUAN G, et al. Lenvatinib Plus Camrelizumab vs. Lenvatinib Monotherapy as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Multicenter Retrospective Cohort Study [J]. Front Oncol, 2022, 12(809709.
[8] 2022 ESMO LBA35 [J].
[9] Ghassan K, Abou-Alfa, et al. 2022 ASCO-GI abstract 379 [J].
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[11] Xing B, et al. 2022 ASCO-HCC Abstract 4115 [J].
[12] Tianqiang Song, et al. 2022 ASCO GI, Abstract 413 [J].
简介
陈锦章 教授
●南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心，医学博士、副主任医师、硕士生导师
●广东省基层医药学会肝癌防治专委会 副主任委员
●广东省药学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专委会 副主任委员
●广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专业委员会 副主任委员
●广东省老年保健协会肝癌MDT专委会 副主任委员
●广东省肝脏病学会肝癌专委会青年委员会 副主任委员
●中国研究型医院学会肝病专业委员会 常委
●广东省临床医学学会肝癌与肝转移瘤专委会 常委
●中国医师协会肝癌专业委员会 委员
●广东省医学会肝癌分会 委员
整理/肝癌在线 审阅/陈锦章教授
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