俞雨生点评

糖尿病及糖尿病肾病的治疗是一个世界性的难题，难就难在它的发病率随着人们生活水平的提高而直线上升，据权威部门统计，我国糖尿病肾病的住院率已经超过慢性肾炎了，足以证明糖尿病肾病的来势凶猛。其次，糖尿病及糖尿病肾病的病变范围及疾病的进展速度与生活习惯有非常密切的关系。如果不在疾病的早期改变生活习惯及积极药物干预，当出现慢性并发症后才开始“认真”治疗往往很难奏效。糖尿病的核心病变表现为血管损害，其特征病变为血管进行性增厚直至闭塞，其后果带来受累脏器的慢性缺血。这就是为什么糖尿病的后期普遍合并有肾衰，冠心病、心衰、脑梗及脑出血等不治之症。控制及延缓糖尿病进展的的核心就是早期积极治疗（降糖、降体重、控制高血压、脂质代谢紊乱、预防血栓。。。）

近期有一类新药已经进入临床，将会给糖尿病的治疗带来了新的希望。因为它不仅可以降糖，而且可以降低体重，所以深受临床大夫的重视。目前针对此类药物的大规模临床研究正在进行中。。。。

糖尿病肾病（DKD）是由糖尿病引起的肾脏损害，是导致终末期肾病的主要原因，已成为全球公共卫生问题。近期，来自澳大利亚的Mark Cooper 和 Annabelle M. Warren就2018年DKD方面取得的新进展进行了总结，一起来看一下吧！

2018年，大量研究显示钠-葡萄糖协同转运蛋白2*制剂抑**和胰高血糖素样肽1受体激动剂对肾脏具有保护作用，且已用于临床实践，使得DKD的管理取得很大进展（图1）。目前研究者又发现了新型治疗靶点，临床应用前景良好：通过足细胞组蛋白修饰靶向作用于表观遗传通路和通过抑制凋亡信号调节激酶 1（ASK1）诱导氧化应激降低肾小球损伤。

图1 DKD治疗现状和新型靶点。DKD易感因素，包括代谢和血液动力学指标

SGLT2*制剂抑**肾脏保护作用

SGLT2*制剂抑**作用于肾小管，可促进葡萄糖排泄，具有利尿作用，是2型糖尿病（T2DM）管理的一大突破。2017年CANVAS研究（即坎格列净心血管安全性研究）显示，坎格列净对肾脏有益。2018年，研究者就CANVAS和CANVAS-R研究数据进行肾脏预先指定分析。

最新的一项研究共纳入10,142例高心血管风险或伴有心血管疾病的血糖控制不佳的T2DM患者（血红蛋白A1c[HbA1c] 7.0%-10.5%），随机给予坎格列净300mg，100mg和安慰剂。

结果发现，相比安慰剂，坎格列净治疗患者肾脏复合终点（血肌酐倍增、终末期肾病和肾性死亡）降低（1.5/1,000患者年 vs 2.8/1,000患者年；HR 0.53，95%CI 0.33-0.84）。此外，坎格列净组患者估计肾小球滤过率（eGFR）年下降率低于安慰剂组（相差1.2ml/min/1.73m2/年，95%CI：1.0-1.4 ml/min/1.73 m2），白蛋白尿显著降低（尿白蛋白肌酐比[ACR]相较于安慰剂低18%，95%CI 16%-20%），且不良事件无增加。

该研究结果主要源于恩格列净EMPA-REG OUTCOME研究结果——SGLT2*制剂抑**具有肾脏保护作用。

GLP1受体激动剂肾脏保护作用

GLP1受体激动剂可通过多种机制优化血糖控制，包括促进胰岛素分泌。目前主要是皮下给药，部分新型制剂可每周给药一次。

2017年，LEADER心血管结局试验显示利拉鲁肽除使心血管获益外，还可减少eGFR下降。2018年发表了AWARD-7试验，就杜拉鲁肽在中、重度糖尿病肾病（3-4期）患者中的有效性和安全性进行评估。该试验共纳入577例T2DM患者（HbA1c 7.5%-10.5%），平均eGFR为38 ml/min/1.73m2。随机给予杜拉鲁肽1.5 mg/周、0.75 mg/周和甘精胰岛素1次/d，此外三组患者还给予速效胰岛素赖脯胰岛素3次/d。

结果显示，所有治疗组患者HbA1c水平均显著改善，而杜拉鲁肽的降糖效果并不低于胰岛素，HbA1c水平升高1%（基线8.6%）。随访1年后，杜拉鲁肽组患者eGFR下降水平显著低于甘精胰岛素组（高剂量组[1.5mg]平均eGFR为34.0 ml/min/1.73m2 vs 甘精胰岛素组为31.3 ml/min/1.73m2）。对于大量蛋白尿患者，杜拉鲁肽的肾脏获益更为显著。使用杜拉鲁肽治疗的患者可出现恶心、腹泻不良反应；但相比甘精胰岛素具有体重减轻改善、低血糖发生率低优势。

GLP1受体激动剂不仅可安全用于DKD，而且还具有潜在的肾脏保护作用，具有重要的临床意义。

足细胞组蛋白修饰

组蛋白是控制基因表达，影响细胞分化的重要因子，在肾小球组织形成中也发挥重要作用。2018年发表的一项研究表明，组蛋白修饰可能会影响肾小球疾病易感性。研究者称，组蛋白3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）可抑制Notch基因，减轻肾小球损伤。

而DKD患者肾组织中H3K27me3水平比健康人群肾脏组织低。使用新型药物GSK-J4（抑制H3K27me3去甲基化酶）增加H3K27me3水平可减轻T2DM小鼠白蛋白尿和DKD病变。因此，表观遗传修饰是治疗DKD的潜在治疗方法，但在人体中是否安全和有效仍有待商榷。

抑制细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）

糖尿病肾脏线粒体和细胞溶质氧化应激水平增加可导致细胞凋亡、纤维化，最终导致肾功能下降。ASK1是氧化应激引起肾损伤的重要因素。研究发现，DKD患者肾活检组织中ASK1活性升高，而2018年亦有研究者报道了小分子ASK1*制剂抑**GS-444217的临床前研究结果。

DKD小鼠模型显示，抑制ASK1可减缓eGFR下降，减少白蛋白尿并改善DKD病变。抑制ASK1还与血管紧张素转换酶（ACE）*制剂抑**依那普利联合使用，比单一用药具有更大的肾脏保护作用。

ASK1*制剂抑**临床研究目前处于研究阶段，现已发现ASK1*制剂抑**在非酒精性脂肪肝（NASH）中具有抗纤维化作用。如果在DKD患者中证实该结果，将是DKD治疗和预防的又一大进步。

要点总结

➤ CANVAS研究显示坎格列净对肾脏有益；该研究结果以EMPA-REG OUTCOME试验结果为基础，即钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）*制剂抑**具有肾脏保护作用。

➤ AWARD-7研究显示杜拉鲁肽对肾脏有益；该研究结果进一步证实了既往的研究发现，即胰高血糖素样肽1（GLP1）受体激动剂具有肾脏保护作用。

➤ 肥胖和2型糖尿病小鼠模型显示，通过H3K27me3靶向作用于足细胞组蛋白修饰通路，可防止肾小球细胞去分化和肾功能减退。

➤ 小鼠模型研究显示抑制细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）可防止氧化应激和纤维化，具有肾脏保护作用；ASK1*制剂抑**在糖尿病肾病患者中的应用正处于研究阶段。

医脉通编译自：A promising outlook for diabetic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2019 Feb; 15(2): 68-70.

（俞雨生点评）