主编按语 ·蔡林波教授
近年来，神经肿瘤发病率呈上升趋势，尤其是在儿童恶性肿瘤中发生率位居第二，除了备受临床关注的中枢神经系统肿瘤，颅外的恶性肿瘤也有相当一部分最终会发生脑转移。神经肿瘤的发生，会导致一系列症状，严重危害患者的生命。放疗是神经肿瘤的主要治疗手段之一，通过精准的治疗计划和照射可以有效使肿瘤消退。随着精准治疗时代的到来，免疫治疗应用临床，给神经肿瘤的综合治疗提出了更精准的要求。神经肿瘤危险度高，如何更好优化神经肿瘤的临床治疗是临床实践中面临的难题。广东三九脑科医院蔡林波教授团队在神经肿瘤综合治疗方面积累了丰富经验，开创了多个特色放射治疗理念。本期《医悦汇》特邀蔡林波教授团队综述解读神经肿瘤领域高发肿瘤的放疗、免疫治疗等临床综合治疗经验和研究进展，以供临床同行参考！
本期执行主编
蔡林波教授
主任医师、医学硕士、暨南大学硕士生导师，华南师范大学硕士生导师，现任广东三九脑科医院*党**委书记、副院长兼广东三九脑科医院肿瘤综合治疗中心主任。
中国医师协会脑胶质瘤专委会常委，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会小儿脑胶质瘤分会副主任委员，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会放射治疗分会副主任委员，中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会放疗学组副组长，广东省医师协会放射治疗医师分会神经肿瘤专业组组长，广东省医师协会放射治疗医师分会副主任委员，广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会副主任委员，广东省预防医学会肿瘤防治专业委员会副主任委员，广东省基层医药学会放射肿瘤专委会副主任委员，广州市医学会放射治疗学分会副主任委员、广州抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员，广东省健康管理学会神经外科专业委员会副主任委员，广东省中西医结合学会神经肿瘤专业委员会副主任委员，广东省医院协会放射治疗科管理专业委员会副主任委员，广东省辐射防护协会医学辐射防护专业委员会副主任委员，广东省胸部疾病学会肺癌多学科治疗专业委员会副主任委员，COG（Children Oncology Group，儿童肿瘤学组）成员，PROS（Paediatric Radiation Oncology Society，儿童放射肿瘤学学会）成员
第一期
山常国
广东三九脑科医院肿瘤科副主任，副主任医师，医学硕士，广东省胸部疾病协会肿瘤急危重症专委会副主任委员，广东省预防医学会肿瘤防治专委会常委，广东省基层医药协会放射肿瘤专委会常委，广东省医学会放射肿瘤学分会委员，广东省抗癌协会神经肿瘤专委会委员、广东省中西医结合学会神经肿瘤专委会委员兼秘书，广州抗癌协会肺癌专委会委员、从事神经肿瘤专业18年，疑难病例多学科会诊专家，神经肿瘤多学科团队（MDT）肿瘤综合治疗成员，擅长各类神经肿瘤放化疗、靶向等综合治疗，在脑转移瘤、脑膜转移癌、垂体瘤、淋巴瘤、危重症急诊放疗等领域临床经验丰富，在挽救性治疗复发、难治性神经胶质瘤、多发危重脑转移瘤、多线治疗后脑膜转移癌方面积累了大量成功经验，拥有良好的患者口碑。在各类核心期刊发表论文20余篇。
脑胶质瘤是组织学和基因上高度异质性的肿瘤。2016年以前世界卫生组织（WHO）根据肿瘤细胞的密度、瘤细胞的多形性或非典型性（包括低分化和未分化成分）、瘤细胞核的高度异形性或非典型性（出现多核和巨核）、核分裂活性、血管内皮细胞增生（肾小球样血管增生）、坏死、增殖指数7项指标，将胶质瘤分为4级。伴随着人类基因组计划的完成及高通量技术的发展，肿瘤形态学结合基因特征的分子病理、分子分型基础上的快速发展，人类对疾病的精准诊断与个体化治疗有了更深入的认识与要求。而传统组织病理学主观性较强，不能客观、系统、准确反映肿瘤组织的基因学背景和生物学特征，同时难以有效地指导胶质瘤患者的治疗及临床预后，比如难以解释部分低级别肿瘤表现出高级别肿瘤的恶性临床转归，部分高级别肿瘤却能够获得长期生存的临床现象。
1、IDH 突变
异柠檬酸脱氢酶家族包括IDH1、IDH2和IDH3这3种异构酶。在三羧酸循环中，IDH是一种限速酶，在细胞中主要通过催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸和还原型辅酶Ⅱ为细胞新陈代谢提供能量，同时α-酮戊二酸和还原型辅酶Ⅱ还可以作为生物合成的基本物质。IDH 突变多发于青年患者，IDH突变与脑胶质瘤的发生、发展及预后关系密切，各个级别脑胶质瘤患者中，IDH突变型意味着患者总生存期及无进展生存期更长。IDH 基因突变被认为是胶质瘤的早期遗传学改变［2］，随后根据星形细胞或少突胶质细胞的谱系分化不同可以分别伴随其他基因变异。IDH、TP53、ATR基因突变是较低级别星形细胞瘤或继发性GBM 的特征性分子标志物［3］．超过90%的IDH 基因突变为IDH1（R132）突变，其余的为IDH2突变（R172）。在原发性胶质母细胞瘤中发生率很低（5%），但是在继发性胶质母细胞瘤和WHO II-III级胶质瘤中发生率很高[4]。针对IDH突变的免疫组化已经成为胶质瘤分子诊断的常规检测[1]。
2、ATRX突变或缺失X连锁地中海贫血/智力低下综合征基因（alpha thalassemia/mentalretardation syndrome X-linked，ATRX）突变或缺失是星形细胞胶质瘤的诊断性分子标记物，在大约80%的WHO Ⅱ级和Ⅲ级星形细胞瘤和继发胶质母细胞瘤中， ATＲX表达突变或缺失，而在WHO Ⅱ级和Ⅲ级原发胶质母细胞瘤和少突胶质细胞瘤中突变或缺失较低。研究表明，ATRX 突变的星形细胞胶质瘤患者预后较好[1]。ATRX 突变联合IDH突变及1p/19q状态，有助于高级别胶质瘤的预后评估[5]。目前，ATRX是常用的临床免疫组化检测抗体，对星形细胞瘤的诊断具有重要意义。
3、1p/19q缺失1号染色体短臂和19号染色体长臂联合性缺失是少突胶质细胞瘤的诊断性分子标记物[6]，并提示肿瘤患者对化疗药物敏感［7］。在少突胶质细胞瘤中的发生率为80%-90%，在间变性少突胶质细胞瘤中发生率为50%-80%，在弥漫性星形细胞瘤中发生率为15%，而在胶质母细胞瘤中发生率仅为5%[8]。1p/19q联合缺失的胶质瘤患者总生存期和无进展生存期较长。
4、MGMT 启动子甲基化MGMT是一种编码修复O6-甲基鸟嘌呤的酶在正常细胞中，MGMT 启动子区域常处于低甲基化或非甲基化状态，当启动子区域甲基化或者高甲基化后，会导致染色质紧缩，抑制相应启动子结合进而导致MGMT 转录水平下降抑制其表达。MGMT 可作为高级别胶质瘤治疗反应性的指标。具有MGMT 启动子甲基化的胶质瘤患者对化疗、放疗敏感，生存期较长[8]。目前，临床推荐使用MGMT 免疫组化结合MGMT 启动子区甲基化检的检测方法，结果更为可靠[5]。
5、TERT突变端粒酶逆转录酶启动子区（telomerase reverse transcriptase，TERT）突变，常见位点为C228T和C250T，主要集中于原发性胶质母细胞瘤和少突胶质细胞瘤，原发性胶质母细胞瘤的发生率约为55%-83%，少突胶质细胞瘤的发生率约为74%-78%．联合IDH、1p/19q等其他分子病理标志物可用于胶质瘤分子分型及预后的判断[5]。
6、其他分子指标H3K27MT突变主要发生在小儿脑胶质瘤患者的脑干和中线区域，是不良的预后因素[9]，组蛋白甲基化是组蛋白修饰的另一种方式。对组蛋白H3和H4的某些赖氨酸和精氨酸进行甲基化或去甲基化可以激活或抑制转录。在儿科高级神经胶质瘤中，编码组蛋白变体H3.3的H3F3A会发生涉及赖氨酸（K）27（K27M）和甘氨酸（G）34（G34R / V）上的组蛋白尾巴的突变。EGFR扩增和突变，其中胶质母细胞瘤中EGFR的扩增约为50-60%，EGFR点突变约占25%。最常见的EGFR 突变为外显子2-7框内缺失，称为EGFRvIII，见于25%的原发性胶质母细胞瘤。携带EGFRvIII 突变的患者预后较差。EGFRvIII 特异表达于肿瘤组织，可作为临床治疗的靶点[5]。Ki-67在多种恶性胶质瘤中异常表达，与肿瘤的过度增殖和恶性程度密切相关。研究表明，Ki-67免疫组化表达水平是判断胶质瘤预后的重要参考指标之一[1, 5]。随着对非编码RNA的研究深入，越来越多microRNA的功能逐渐明确。多种microRNA可以作为抑癌基因或原癌基因参与肿瘤的恶性进展和预后转归。例如，miR-181d能通过抑制MGMT蛋白表达增加胶质瘤对替莫唑胺的敏感性，并且能预测胶质瘤患者的临床预后[10]。而miR-21促进胶质瘤的恶性生物学行为，与患者的不良预后相关，并能通过脑脊液等方法检测。同时，抑制miR-21的表达能够逆转胶质瘤细胞的恶性表型，有望成为胶质瘤诊疗过程中的有益补充[11]。
通过对美国癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据的综合分析，发现74％的GBM患者在RTK / RAS/ PI3K，p53和RB通路中存在畸变[7]。在GBM的RTK /RAS / PI3K途径中，异常激活包括频繁的EGFR扩增/突变，ERBB2突变，PDGFRA扩增，MET扩增，PI3K突变，纯合PTEN缺失/突变，AKT扩增等，这些异常分子可能成为GBM的治疗靶标[12]。例如，针对EGFRvIII的疗法是ABT-414，在该疗法的一项研究中，客观缓解率为6.8％，6个月无进展生存率（PFS）为28.8％，6个月OS率为72.5％。在13％的GBM病例中发现了PDGFRA扩增[12]，达沙替尼是一种口服PDGFRA*制剂抑**，但是，RTOG 0627试验未能显示达沙替尼具有抗复发性GBM的显著作用[13]。MET扩增也代表GBM的治疗靶标，但是口服c-Met*制剂抑**克唑替尼对抗GBM的临床疗效不佳[14]。Alberto等报道了达沙替尼加克唑替尼用于复发性或进行性高级别神经胶质瘤的患者，结果表明，该组合耐受性差，其有效率很低[15]。Woo等应用BRAF*制剂抑**vemurafenib与MEK*制剂抑**cobimetinib联合治疗两名BRAF [V600E]突变型GBM患者，临床反应率明显，但是疾病控制时间有限[16]。最近，另一种靶向突变IDH1的化合物（AG120）被FDA批准用于治疗复发或难治的IDH1突变的急性髓细胞白血病[17]，但是否适用于IDH1突变的神经胶质瘤尚待阐明。
主编评语·蔡林波教授
近年来，随着分子生物学技术的发展，对胶质瘤的诊断逐步精准化。分子病理检测基于第二代测序技术，能够高通量检测并分析肿瘤组织中的驱动基因突变和治疗靶点，有助于临床医师更精准地进行个体化诊断与治疗，该项检测技术在胶质瘤领域的应用越来越广泛。伴随着肿瘤基因组和蛋白质组学技术的不断发展而产生出的大量信息和数据，已经逐步发展成为用于识别、鉴定脑胶质瘤不同病理类型和进展阶段的生物标志。脑胶质瘤分型弥补临床、影像和病理学检查结果的不足，充分反映肿瘤确切的生物学行为和临床分期，并能准确判断患者的转归和预后。目前诸多医院或者科研中心均建立自身的肿瘤生物标本库，为进一步创建胶质瘤基因数据奠定了坚实基础，研究者依托已构建的胶质瘤数据库，深度解析中国人群脑胶质瘤的发生发展机制，同时加强临床研究环节和基础向临床的转化，建立分子病理指导下的脑胶质瘤预防诊治和药物研发体系，有望为最终实现脑胶质瘤精准化诊疗策略提供理论和实践支持。
参考文献：
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专题预告
☞王辉：胶质母细胞瘤免疫治疗新进展
☞杨艳莹：原发中枢神经系统淋巴瘤的放疗进展
☞甄俊杰：脑膜转移癌的放射治疗——综述
☞李娟：髓母细胞瘤分子分型的演变
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