解放军总医院感染病医学部 李静
2022年8月11-13日，第十七次中华医学会全国感染病学术会议在安徽省合肥市以线下、线上相结合的形式成功举行。本次会议涉及新型冠状病毒感染、临床细菌真菌感染、病毒性肝炎肝病、医院感染防控、临床微生物检测、新发突发传染病防控等最新研究进展等进行了充分的交流和探讨。在本次会议探讨感染病诊防治前沿板块， 解放军总医院感染病医学部王福生院士 做了题为“病毒性肝炎临床免疫学研究与免疫治疗进展”的专题报告，围绕我国目前病毒性肝炎的现状、病毒与宿主免疫系统的发病机制、临床抗病毒治疗的目标以及各治疗方案分析对比等方面进行全面阐述，以期为病毒性肝炎的临床治愈提供方向和思路。
01 2030年消除病毒性肝炎：任重道远
统计数据表明，我国HBsAg阳性流行率约7%，乙肝病毒携带者人数约7800万，每年因HBV感染引起的肝病死亡约30万例。然而，我国目前慢乙肝的疾病诊断率不足25%，抗病毒治疗覆盖率大约是15%，这在很大程度上限制了慢乙肝人群的及时治疗，因此我国距离世卫组织提出的2030年消除病毒性肝炎威胁的目标还有很大差距，提高慢乙肝的诊断率和抗病毒治疗的覆盖率仍然是当前和今后工作的重点任务之一。
02 缺乏针对抑制HBsAg合成的药物，是慢乙肝难以治愈的主要原因之一
慢乙肝是如何形成的？人体感染HBV后免疫状态会发生怎样的变化？首先，人体的免疫功能主要包括免疫防御、免疫稳定和免疫监视等。病毒抗原，如HBsAg在患者体内可大量复制，影响免疫细胞的增殖、活化，从而造成免疫细胞功能失调甚至耗竭；此外，大量的病毒抗原存在会导致免疫耐受。HBsAg可来源于cccDNA或整合型HBV DNA，HBsAg阴转是功能性治愈的重要标志，也是目前临床上追求的治疗终点。
机体的免疫功能出现紊乱后，外在的临床干预在对抗病毒复制、恢复机体免疫功能方面显得尤为必要，其中核苷类药物对HBV RNA、HBsAg等没有直接的抑制作用，从而影响了临床治愈，特别是目前尚缺乏抗表面抗原的药物，后者是慢乙肝很难达到临床治愈的主要原因。
王福生院士根据团队以及国内外的研究总结了慢乙肝临床转归以及抗病毒治疗后免疫恢复的“爬坡假说”，实现慢乙肝临床治愈需翻越三座大山，即“病毒学因素、肝脏损伤以及免疫失能”。现有的临床治疗可有效抑制病毒复制，同时使大多数患者免疫功能得到部分恢复，实现HBeAg血清学转换，但免疫功能的彻底恢复仍是目前临床治疗手段难以逾越的鸿沟，未来免疫治疗的研究及应用可能填补这一空缺。
03 儿童慢乙肝治愈率高成为关注热点
成人慢乙肝治愈率低，那儿童患者作为特殊关注人群，他们的临床疗效和成人相比有何差异？先前研究已证实免疫激活期慢乙肝患儿接受临床抗病毒治疗安全有效，且已形成指南共识，但免疫耐受期患儿临床治疗决策的指南或共识目前仍空缺。由于该患儿群体仍有进展为终末期肝病的风险，首批临床探索性研究评估了耐受患儿接受抗病毒治疗的安全性和临床疗效，部分结果显示安全、有效；然而，这些研究并未考虑纳入患儿的具体年龄。
王福生院士团队近期的一项研究发现低龄期免疫耐受的慢乙肝患儿接受抗病毒治疗后，大多数6岁以下的儿童可以获得临床治愈。究其原因，儿童免疫系统的特殊性，尤其是低龄期儿童，可能是高临床治愈率的原因之一。未来仍需开展大样本、多中心临床队列研究以阐明高应答率的潜在免疫学机制，进一步明确与成人慢乙肝的差异，希望能够为提高成人慢乙肝的临床治愈提供参考依据；同时，也希望可以找到更有力的循证医学证据，为临床医生做出免疫耐受期慢乙肝儿童的治疗决策提供数据支持，并进一步形成专家共识、写入指南。
04 治愈慢乙肝前景可期，临床免疫治疗是关键手段之一
HBV病毒的生活周期十分复杂，临床抗病毒治疗可有效抑制HBV DNA的复制。然而，慢乙肝患者体内大量存在的病毒抗原（HBsAg）以及病毒库（cccDNA）仍是目前治疗难题。因此临床免疫治疗被寄予厚望，多项靶向循环中乙肝病毒的药物研究已进行至II-III期临床试验，其中CRISPR/Cas9技术的应用可特异性灭活cccDNA和整合型HBV DNA，从根源上使病毒蛋白失活。
肝脏原位免疫研究同样值得关注，王院士团队近期发表的一项研究采用单细胞测序技术绘制了HBV感染不同阶段肝脏和外周的免疫细胞图谱，结果发现慢乙肝患者肝脏内存在调节性巨噬细胞-调节性T细胞-耗竭T细胞互作网络，肝脏炎症与T细胞紊乱存在相关性，HBsAg水平与巨噬细胞失衡相关，以上结果在分子及细胞学水平上分析了有利于慢乙肝患者临床治愈的因素。
对慢乙肝经治患者，在有效抑制病毒复制、HBeAg血清转换的基础上，同时HBsAg处于较低水平，再加上干扰素治疗（也属于免疫治疗）可以促进其临床治愈。
此外，免疫调节剂，如先天免疫刺激剂、T细胞调节剂、治疗性疫苗和单克隆抗体等的研发与应用也是免疫治疗的重要方向。
尽管治愈慢乙肝任务艰巨，但前景可期。在人类抗击慢乙肝的历程上，HBsAg的发现具有里程碑意义，Blumberg教授因此获得了1976年度的诺贝尔医学奖，因为他的发现解决了慢乙肝诊断和预防的两大难题。如今，我国拥有比较完善的临床平台资源、扎实的研究基础、优秀的人才团队和多方协同合作，需继续坚持临床试验和转化研究相结合的模式以阐明疾病本质、解决临床难题。希望相关领域的专家们在抗击传染病的道路上持续前进，早日攻克慢乙肝治愈的最后一道难题，为人类的健康造福。