肌萎缩侧索硬化是一种进行性和致命的疾病，其特征是脊髓和大脑中运动神经元的丧失导致肌肉无力。额颞叶痴呆是早发性痴呆的第二大常见原因，平均发病年龄在 45 至 65 岁之间。在这种疾病中，tau 蛋白在神经元内的沉积主要与神经元、胶质细胞的丧失以及额叶、前颞叶和前扣带回皮层的变化有关。RNA/DNA 结合蛋白FUS 在生理上位于神经元的细胞核中，参与多个细胞过程。最新研究表明，突变形式主要位于神经元的细胞质中，通常在齿状回形成包涵体，占家族性肌萎缩侧索硬化病例的4%，占散发病例的1%以下。在正常条件下，SOD1 位于细胞质中，降低了超氧化物水平，而这种蛋白质的突变会产生细胞毒性。大约20%的肌萎缩侧索硬化家族性病例存在 SOD1 突变，而接近 2% 是散发病例。在额颞叶痴呆中，与病理发展最相关的基因是微管相关蛋白 tau，占额颞叶痴呆家族性病例的 20-30%、C9ORF72和颗粒蛋白前体。Tau 是一种微管相关蛋白，可调节细胞骨架的更新，尤其是在轴突中。由错义突变和缺失或异构体比例改变产生的突变版本显示出与丝状内含物相关的聚集倾向增强。这会影响轴突运输和微管动力学，导致神经变性。
来自阿根廷国家科学研究理事会的Lionel M. Igaz团队认为，虽然肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆被认为是不同的疾病（肌萎缩侧索硬化主要影响运动功能，而额颞叶痴呆的特征是认知/社会障碍），但有强有力的证据表明症状重叠，而不是两种完全独立的疾病。C9ORF72 基因突变的发现进一步支持了这一点，该突变可导致这两种疾病。 GGGGCC六核苷酸的数百个重复的扩增是与肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆发展相关的最常见突变。这约占家族性额颞叶痴呆的25%、散发性额颞叶痴呆的6%和家族性肌萎缩侧索硬化的40%。 C9ORF72 蛋白在大脑和脊髓中含量很高，可以在神经元和神经胶质的突触前、细胞核和细胞质中找到它。C9ORF72 突变患者的额叶皮质显示其转录水平显着降低，但蛋白质水平略有下降。正常的C9ORF72 蛋白参与自噬、囊泡运输和聚集蛋白的清除；重要的是，C9ORF72突变会损害应激颗粒组装并导致细胞对压力信号过敏。尽管这些疾病的完整分子机制尚不清楚，但有强有力的证据表明蛋白质稳态系统的破坏有助于这些神经退行性疾病的进展。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年 7 月 7 期发表。
文章来源： Charif SE, Vassallu MF, Salvañal L, Igaz LM (2022) Protein synthesis modulation as a therapeutic approach for amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Neural Regen Res 17(7):1423-1430. doi.org/10.4103/1673-5374.330593