编者按：近些年来在2型糖尿病（T2DM）的治疗方面，二肽基肽酶4（DPP-4）*制剂抑**、胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）*制剂抑**等药物不断取得新的突破，更有间充质干细胞（MSCs）、干细胞诱导分化胰岛细胞等生物疗法崭露头角。“宁聚力·启新静——北中国高峰论坛”上，本刊特邀采访了解放军总医院内分泌科主任母义明教授，请他谈谈他眼中的糖尿病治疗与新改变。
《国际糖尿病》
越来越多的研究开始探索MSCs、干细胞诱导分化胰岛细胞治疗糖尿病，您如何看待生物疗法治疗糖尿病，目前存在哪些挑战？
母义明教授：MSCs治疗糖尿病已经研究了二十多年，从基础研究过渡到临床研究大约也有十多年。结合国内外研究，发现MSCs治疗糖尿病是有效的，包括1型糖尿病（T1DM）和T2DM1,2，国内陆续开始使用MSCs治疗T1DM、T2DM。MSCs治疗一方面可以改善β细胞功能，另一方面对胰岛素抵抗相关的一些因子或者作用靶点有一定改善，例如炎症、免疫功能等等，此外还可能小幅减轻体重3。因此无论是T1DM还是T2DM均能获得一定疗效。
而目前MSCs治疗糖尿病最大的瓶颈就是MSCs输注到人体内之后作用时间相对较短，一般在体内存留时间不会超过一个月，甚至可能只有20天。在这种情况下MSCs在体内的有效时间较短，所以它虽然能影响其他细胞功能的再生、去分化，但是影响有限，并不是人们想象中的那么明显。其次，目前暂时没有强有力的证据能够证明MSCs促进β细胞再生，尤其在临床方面，迄今为止所有的研究均是个案报道或者是几例、几十例的小样本报道，还没有大规模、随机、双盲、安慰剂对照研究。所以现在说MSCs一定能明确改善糖尿病的病理生理还为时尚早。
可以肯定的是，未来在生物技术方面，糖尿病治疗会发生巨大改变。国际上已经开始在体外诱导干细胞分化为胰岛素分泌细胞4。这个细胞团能够分泌胰岛素，当将它移植到动物或者人体后，希望它能够发挥胰岛β细胞对葡萄糖的感应作用。比如高血糖时，它能加强分泌胰岛素；血糖偏低时，它不再大量分泌，维持体内的胰岛素稳态。
这方面的研究2021年才刚刚开始在个别病人中进行临床观察，虽然个别病人可能会获得一定的疗效，现在仍尚存很多的问题。第一，这个细胞能否像正常胰岛一样，针对血糖变化灵活稳定地调控；第二，细胞移植在什么部位，比如胰腺、大网膜、肝脏或者其他部位，无论如何均会存在免疫排斥反应，而这直接关系到细胞存活时间。所以科学家正在研究，比如使用包被装置或者支架，使其不受免疫细胞攻击从而在体内存活下去，细胞的存活时间越长，对病人而言获益可能越大。
目前为止同样也没有一个样本相对较大的临床研究，但无论如何这是个希望。未来假设能真正分化为胰岛样细胞团，经过合理处理后在体内能够长期存活，才有望真正成为治疗糖尿病，特别是治疗T1DM的最重要方法。这个过程还需要漫长的时间，可能未来的5~10年才能在临床上客观评价它是否能在糖尿病治疗方面取得一定获益。
所以我认为生物技术发展肯定有希望，这也是未来解决糖尿病问题非常重要的手段之一。但到目前为止，尚不能断言它一定会体现临床所希望看到的其有逆转糖尿病的细胞功能，我们还需要更多时间来判断生物技术能否真正治疗糖尿病。
《国际糖尿病》
糖尿病领域的新药物、新技术、新理念层出不穷，除了MSCs外，近年来大批新型降糖药物的出现，也促使指南对T2DM的治疗推荐发生了较大改变，请您简述新型降糖药物在指南中地位的改变？
母义明教授：近十年糖尿病治疗发生了巨大的改变，随着GLP-1RA、SGLT-2i的上市以及大规模的临床研究结果公布，这些研究不仅证实了新型降糖药物的疗效，同时还获得了大量降糖作用之外的心血管、肾脏获益方面的证据。所以我们发现，糖尿病相关学会和心血管、肾脏相关学会制定的国际指南、中国指南以及专家共识5-8，均比较认可这两类药物在糖尿病合并心血管疾病和肾病中的作用。
GLP-1RA主要是在心血管方面，尤其是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）方面，强有力的证据证实其可以预防心血管高危人群，或者是合并心脑疾病的患者发生缺血性心血管疾病。SGLT-2i则主要在心力衰竭方面证据丰富，另外在肾脏功能方面，包括众所关心的肾脏硬终点事件，比如大量蛋白尿、肌酐翻倍、终末期肾病发生率以及死亡率方面获得了非常好的改善。可以毫不夸张的说，GLP-1RA和SGLT-2i是糖尿病治疗领域里程碑式的治疗手段。
特殊情况下二者甚至可以联合使用，当一种药物没有取得很好的疗效时，在不违反禁忌症的情况下联合治疗会获得更好的效果，但目前为止还没有一个大规模的临床研究来观察二者联合应用究竟能获得多大的益处，因此这一点还有待未来的临床研究来揭晓。
最后，还需提到的是DPP-4i，该类药物相对来讲作用更温和，能降低HbA1c0.6%～0.8%9，由于DPP-4i对胃肠道的副作用、体重以及低血糖的影响都比较中性6，所以在很多情况下均可和其他药物联合使用，如DPP-4i联合SGLT-2i疗效更优且安全性良好10。
我们已经具有很多在临床上效果非常好的治疗手段，尽管生物技术还没有在临床广泛应用，但现有的药物已经能解决糖尿病患者合并心血管疾病、肾脏疾病产生的许多问题。
《国际糖尿病》
虽然指南推荐新型降糖药物，但在真实世界临床实践中，新型降糖药物的应用仍有限，您认为应该如何缩短临床实践与指南之间的差距？
母义明教授：指南基于循证医学证据而改变，正是由于国内外大量的临床研究证明了GLP-1RA和SGLT-2i在心血管和肾脏方面的获益，国内外各大指南才会不断提升这两大类药物的推荐地位。目前大部分指南对T2DM治疗推荐生活方式的干预基础之上二甲双胍治疗，合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应加用具有 ASCVD 获益证据的GLP-1RA或SGLT-2i；合并CKD或心力衰竭的T2DM患者，SGLT-2i是非常好的选择6,7。
心血管医生和肾脏科医生遇到糖尿病患者时，往往已合并心血管疾病或者肾脏疾病，所以对于这些医生，他们有充分理由使用GLP-1RA或SGLT-2i。在这种情况下，中华医学会内分泌学分会、中华医学会糖尿病学分会等，应该开展工作落实和贯彻指南，使广大医生，尤其是基层医生，能够客观公正地认识到糖尿病目前治疗的观念和演变过程，以及我们在不同情况下，为什么要推荐不同药物的理由。只有更多医生理解这些问题，并且在临床工作当中贯彻执行，才能够让更多的患者获益。
任何工作都需要一步一步做，近几年这方面我们已经获得了一些很好的成果，但还不够。指南、专家共识和指导意见发布后，更重要的是怎么去落实。落实的具体措施是需要让医生掌握最新进展、和病人的具体情况密切结合的治疗手段，让他们从思想和理念方面认识这些新的糖尿病治疗方式，这样才能让患者逐步接受。
虽然目前糖尿病达标率，包括并发症预防的情况并不令人十分满意，但我相信在未来几年之内会发生根本性的改变。我们也期盼在不远的将来，糖尿病患者无论在糖尿病防治方面，还是并发症防治方面，都能获得一个更好的结果。
参考文献：
1.Stem Cells Transl Med. 2019;8(3):209-214.
2.刘鹏,王从容.间充质干细胞治疗2型糖尿病的临床研究现状[J].同济大学学报（医学版）,2021,42(2):167-171.
3.Stem Cells Transl Med, 2016,5 (9): 1162-1170.
4.Cell Stem Cell. 2021;28(12):2047-2061.e5.
5.Eur Heart J, 2021, 42(36): 3599-3726.
6.中国2型糖尿病防治指南（2020年版）
7.Diabetes Care 2022;45(Suppl. 1):S4–S7.
8.中国糖尿病肾脏病防治指南(2021年版)
9.Gut vol. 70,11 (2021): 2196-2204.
10.Diabetes Obes Metab, 2020; 22(6):1001-1005.
