转自“肿瘤瞭望-消化时讯”

编者按：COVID-19大流行给日常的结直肠癌诊疗工作带来巨大冲击。近期，英国牛津大学癌症医学教授、欧洲肿瘤医学协会前主席David J. Kerr教授作为共同作者撰写了COVID-19大流行期间结直肠癌治疗建议。血液科/肿瘤科专家、美国费城宾夕法尼亚医院的David H. Henry教授邀请Kerr教授教授进行了讨论，回顾了该结直肠癌治疗建议，并就美国和英国关于癌症医学实践的交换了意见。

一、Ⅱ期CRC患者何种情况下才需辅助治疗

Henry教授：作为一名血液科医生/肿瘤科医生，我通常认为Ⅱ期结直肠癌（CRC）患者必须满足多种条件才需要接受辅助治疗。您认为Ⅱ期CRC患者需要满足什么情况才需要接受辅助治疗？

Kerr教授：我是QUASAR（快速，简单和可靠）试验小组的成员，该小组2007年发表的一项研究表明，Ⅱ期结直肠癌患者接受辅助化疗可生存获益。但是生存获益并不大——生存率可提高约4%，但我认为，有必要针对70岁以下且适合的患者是否接受辅助化疗进行讨论。我们发现尽管生存率提高有限，但有60%的年轻患者渴望进行辅助治疗。年龄较大的患者倾向于比较接受辅助治疗的优、劣势，并且经常会拒绝接受辅助治疗。因此，我认为与患者进行讨论是合法、合理的。

Henry教授：乳腺癌的辅助化疗中也会发生类似情况，生存获益约为2%。

Kerr教授：是的。QUASAR试验中约有3000例患者，因此其可靠性来自大量患者和紧密的置信区间。这些患者中约有75%不是高危人群。对于在Ⅱ期结直肠患者中使用高风险病理标志物来划分患者来判定是否需要接受辅助治疗，我有一些不同意见。当研究病理标志物识别患者的能效时，例如血管和淋巴管浸润情况，不同病理中心之间的相关程度可低至50%。我们认为这些风险因素是一成不变的，但它们通常比较主观。因此，我倾向于不要被他们所左右。这就是为什么我们有一个大型研究小组研究更客观的分子和其他标记物来定义真正高风险的患者。

Henry教授：在乳腺癌方面，我们一直在进行Oncotype DX检测(安可待乳癌基因检测)。您认为我们是否可以在CRC中使用它？

Kerr教授：我们的QUASAR小组验证了结肠癌的Oncotype DX。但问题是，与这种分析相关的结肠癌危险因素强度不如乳腺癌。尽管其已经投入使用且是经过验证的，但是危险比相对较小，约为1.5。最近的一些工作（尤其是数字病理学和人工智能）效能更强大，危害比可高达3和4，判别力要强得多。

Henry教授：现在讨论另一种情况，如果一个患者有少于12个淋巴结或穿孔，您会为这种患者提供辅助治疗么？

Kerr教授：对于穿孔者会提供辅助治疗，但对于第一种情况的患者，如今已不是如此。在过去的十年甚至更长时间里，我看到了手术质量和病理学一致性在全球范围内已显着提高。现在在较大的癌症医院中，已很少见到少于12个淋巴结的病理报告。尽管我同意这是公认的预后因素，但现在已并不重要。

二、卡培他滨在大流行期间的附加值

Henry教授：在COVID-19大流行期间，卡培他滨的剂量及治疗多长时间？

Kerr教授：我们经常口服卡培他滨。在最初的安慰剂对照QUASAR研究中，我们使用了5氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙单药，即所谓的Mayo Clinic（梅奥诊所）方案。当X-ACT试验将卡培他滨与该方案进行比较时，卡培他滨效果非常好。对我们来说，这是一种更具成本效益的方式。它使患者减少使用医院设施、远离医院，这不是一件小事，因为患者住院治疗需要投入大量的医护资源来照顾病人。我们希望尝试减少COVID-19期间的化疗合并症，让患者减少去医院的机会，并减轻化疗前线工作人员的负担——即摆弄输液泵等。我们希望将麻烦因素尽可能降低。正如X-ACT研究中报道的那样，我们更愿意给予患者卡培他滨常规剂量（持续口服2周，停1周）6个月。

Henry教授：您建议检测酶以确定是否存在氟嘧啶毒性。您是否对卡培他滨治疗的患者进行检查？

Kerr教授：在英国，越来越多的患者接受氟嘧啶治疗。5-FU是世界上使用最广泛的抗癌药物之一，它可被二氢嘧啶脱氢酶分解并降解。如果存在降低酶活性的遗传变异，那么血液中5-FU的含量将高于平均水平。对于这些遗传变异，它几乎100%与死亡有关。我们对所有患者进行基因筛查。这使我们能够（很少但很重要）识别出哪些患者接受5-FU会导致死亡，或处于4级毒性高风险，特别是中性粒细胞减少，败血性中性粒细胞减少引发的发热，四级血液学毒性等。自从实施此方法以来的6个月中，我们发现由于氟嘧啶毒性进入我们病房的患者数量大大减少，所以这是一件好事。这是我们帮助发明的测试。我们在牛津拥有一所出色的遗传学研究机构，在提高测试的敏感性和特异性方面做了很多工作。

Henry教授：吉尔伯特综合征患者不能很好地代谢伊立替康。这是与吉尔伯特综合症患者有不同的酶系统有关吗？

Kerr教授：是的。它涵盖在药物遗传学的整个领域中，因此如果我们能够了解可能导致某人过度代谢或代谢不足的遗传变异，那么我们可将用药个体化。分子生物学家掌管精准医学，但是我们都知道，我们能够很好地控制向患者输送药是通过药物的剂量和时间表，但同时也受许多其他因素决定。如果我们能够更好地进行个性化设置，那么它将成为精准医学的重要组成部分。

Henry教授：这肯定是朝正确方向迈出的一步。可悲的是，我已经给患者服用了卡培他滨，一次或两次后患者腹泻数周且并没有停止——适当的体表面积剂量也会产生巨大的毒性。在我执业的地方有人试图通过每隔一周使用一次卡培他滨来使人们减少去医院。您同意这个方法么？

Kerr教授：这是减少毒性的一个很好的办法。我们也准备降低70岁以上患者的药物剂量。就临床药理学而言，老年人的化疗都应温和一些，可以先提供80%的常规剂量。

三、Ⅲ/Ⅳ期CRC注意事项

Henry教授：在COVID-19大流行期间，您如何管理T3N1IⅡ期结直肠癌患者？

Kerr教授：我认为T3N1患者和Ⅱ期患者一样，我们不会为他们提供任何不同的治疗。我认为奥沙利铂在Ⅱ期患者的治疗中没有任何作用。如果临床结局、自然史和生存模式与T3N1相似（如大型社区研究中反复表明的那样），二者的治疗方式应该相同。

只给3个月的卡培他滨治疗虽然很理想，但离实现仍太遥远。基于已经发表的所有证据，我认为6个月的卡培他滨是比较理想的。我的妻子Rachel Kerr教授是牛津大学胃肠道肿瘤专家，曾经也是SCOT试验研究组的成员，该试验研究于2018年在《新英格兰医学杂志》发表了一篇重要文章，证据表明服用3个月与6个月药物疗效相似。正常情况下，我们通常会给予T4N2期患者6个月的治疗，而不是3个月，但是在COVID-19大流行时期我们不会这样做，反而只给予3个月的药物治疗。

Henry教授：国际辅助治疗持续时间（IDEA）试验显示FOLFOX（氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利铂）劣于CAPOX（卡培他滨/奥沙利铂）方案，您是否同意此观点？

Kerr教授：我认为亚组分析中存在很大的统计不稳定。如果CAPOX比FOLFOX更好将是令人惊讶的，因为从整体上看数据，两种方案难分伯仲。如果有的话，结论会稍微偏向FOLFOX，但在这种特殊情况下反而支持相反的方向。但是，在COVID-19疫情期间，我们建议使用3个月的CAPOX以减少输液的麻烦并让生活更安全、更轻松，这是患者以及我们一线化疗人员都希望的。

Henry教授：您还提供了对晚期癌症患者的建议。我有一个乙状结肠癌患者，其肝脏有几个非常大的转移灶。我们用CAPOX方案治疗她，您支持这个方案吗？

Kerr教授：是的。这是我们目前默认的化疗方案。

Henry教授：您对COVID-19大流行之前以及期间使用贝伐单抗有何看法？

Kerr教授：我们不使用贝伐单抗，这是中美两个国家医疗系统之间的明显区别。我曾经参与政府关于癌症计划的卫生政策的制定。我们的国家卫生与医疗卓越研究院（NICE）早就发现贝伐单抗所产生的临床获益太少而其成本太高，因此我们根本不使用贝伐单抗。

Henry教授：这很有趣，我们在大西洋不同彼岸看着相同的数据，而实践却有所不同。我同意您的看法，我对这种差异感到不知所措。我们的患者有时会说：“您能给我的最大回报是什么？”，然后我们就删除单贝伐单抗并降低国家医疗保健预算。

Kerr教授：这项研究为转移性CRC患者提供了初步数据，除了推注5-FU、伊立替康和亚叶酸钙外，还可接受贝伐单抗，但这是一种尚未广泛使用的方案。应用贝伐单抗显示出明显获益，因此我猜测贝伐单抗弥补了化疗方案的劣势。在CAPOX或FOLFOX应用或不应用贝伐单抗的2000例患者的大型研究中，贝伐单抗的获益几乎消失了。无进展生存率有所改善，但总体生存率却没有任何改善。因此，我们基于税收的医疗保健系统很容易做出一个决定——不应用贝伐单抗治疗。

四、晚期癌症的正确时机治疗

Henry教授：如果已给予患者3个月的治疗，且患者的癌胚抗原下降、病变缩小，您认为是继续治疗还是停止？

Kerr教授：我们在英国进行了两项大型试验，两项研究均发表在《柳叶刀》杂志上，其中我们对3个月后治疗有效的患者进行了随机分组，分为终止治疗和继续化疗组，两组的总生存率无明显差异。虽然这些旧试验应用的是较差的化疗方案，尽管如此，它仍为我们提供化疗休息期的基础。如果患者肿瘤较小且身体情况良好，肿瘤生长较缓慢且无症状，我们将停止化疗，几个月后再次进行扫描。如果有任何进展的迹象，我们将重新开始化疗。如果患者肿瘤较大，一旦停止化疗肿瘤就会失去控制，我们可能会改变化疗方案，从CAPOX转移到只应用单药卡培他滨，几个月后再次扫描。如果患者持续使用表皮生长因子受体*制剂抑**，那我们将减少单药卡培他滨剂量。

Henry教授：几周前，我的一个原发性乙状结肠癌患者，其无肠梗阻、无疼痛或出血，但有几处疑似肝损伤。在这样的转移性癌症患者中推迟开始化疗的门槛是什么？

Kerr教授：您介绍了有趣的案例，患者无肠道阻塞问题伴有一些小的肝脏或肺部转移瘤。如果患者年纪较大、体质虚弱或有合并症，我会观察患者几个月而不是直接采取化疗。几乎没有试验证据指明开始化疗的时间。在我年轻的时候我知道有两项试验，一项来自意大利，一项来自北欧，但试验样本量都很小，两项研究均仅招募约120例患者。试验设计是医生观察到患者出现症状时进行化疗，或立即进行化疗并随机分配。一项试验结论显示早期干预患者可获益，而另一项试验结论相反。但这些试验样本都很小，很难将结论运用到实践中。

另外我认为您和我都遇到棘手的事情，首先，缺乏明确的试验信息，其次由于缺乏生物标记，我们无法告诉坐在诊室里的患者，我们认为他们的肿瘤为惰性可以暂时观察无需立即化疗，或者告诉他们CT扫描发现虽然肿瘤很小但很可能恶性程度高，所以我们需要继续治疗。这些是包括我们在内的世界各地实验室正在研究的东西。如果我们获得可预测侵袭性的肿瘤标志物，那么对于决策来说将是非常方便。

Henry教授：最后一项是关于您对晚期CRC的的术后化疗和转移后化疗的建议。一些数据表明术后化疗可使患者获益。您认为COVID-19大流行时期仍需坚持一样的治疗建议么？

Kerr教授：我们不推荐。我认为新辅助化疗和传统切除术后辅助化疗的所有文献都很难运用于这个时期。这些文献都是既往的研究并且都是小型试验，有些几乎是单中心试验。肝内动脉灌注取得了很好的效果，但这些结果很难在其他中心（包括宾夕法尼亚大学和牛津大学）应用。如果我对COVID-19大流行时期治疗的收益感到困惑，那就不值得考虑实施此方案治疗。

Henry教授：在直肠癌领域，我们有很多关于新辅助治疗研究且具有很强信服力的数据。在乳腺癌中同样可以复制这些研究，也可以使用更多其他的治疗方案，而不是观察等待。您支持新辅助治疗么？您认为COVID-19大流行时期放疗所占的比重是否减少？

Kerr教授：我们正越来越热衷于新辅助疗法。新辅助治疗的谱及在英国可能需花费更长时间。但数据看起来确实不错。目前，我们正努力做“减法”，从复杂的放化疗方案到简单的治疗方案，从长程治疗过渡到短程治疗。我们正在寻求省略某些药物，例如将奥沙利铂从方案中去除而非联合放化疗。放疗的同事们也尽可能地合理压缩和简化治疗方案。

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