阿片类药物镇痛的十大不良反应处理，速来了解。
作者丨因果
来源丨医学界肿瘤频道
先来看一个临床案例。
一男性患者，76岁，胃癌术后3年肿瘤进展伴双肺及腹腔、骨多发转移，入院时PS评分3分，腰肩背部疼痛剧烈，VAS评分8分。
患者长期口服盐酸羟考酮缓释片（90mg，po，q12h），入院当天爆发痛次数多于3次，予*啡吗**10mg皮下共注射4次治疗爆发痛 ，疼痛控制效果不佳。
次日根据阿片类药物滴定原则，调整盐酸羟考酮缓释片剂量为（120mg，po，q12h），患者仍出现爆发痛，临时予*啡吗**注射液15mg 皮下注射，疼痛控制不佳，后调整为20mg皮下注射，共注射2次后患者疼痛缓解，安静休息（最后一次皮下注射时间为19:55）。
夜查房（22:00）发现患者昏睡，呼之不应答，呼吸频率8-12次/分，瞳孔呈针尖样，心率90-100次/分，氧饱和度90-94%，病理征阴性。
考虑*啡吗**中毒致呼吸抑制，立即予纳诺酮1mg缓慢静推后患者意识状态逐渐好转，能清楚的进行交流。
阿片类药物是治疗肿瘤患者癌痛的基础药物，由于缺乏天花板效应，阿片类药物可以在癌痛控制不佳的患者中“无限累加”，有文献报道*啡吗**每日最大剂量可以增加至1000mg，但随着剂量的增加，阿片类药物的不良反应也会相应的增加。
因此，如何及时判断阿片类不良反应，合理安全的使用阿片类镇痛药是每个肿瘤内科医生必须掌握的基本功。
一
呼吸抑制
呼吸抑制是阿片类药物最严重的毒副反应，常见于阿片类药物过量以及联合使用其他镇静药物的患者。
处理措施
(1) 疼痛是呼吸抑制最大的天然拮抗剂，只要有疼痛存在，就不会出现严重的呼吸抑制，剌激疼痛、唤醒患者是阿片类中毒呼吸抑制的徒手抢救最便捷的方法。
(2) 保持呼吸道通畅，吸氧可减少致死性低氧血症的发生，必要时采用气管插管、机械通气控制呼吸。
(3) 谨慎使用阿片类药物拮抗剂：纳诺酮，首次可静脉注射本品0.4mg-2mg，如果未获得呼吸功能的理想的对抗和改善作用，可隔2～3分钟重复注射给药。如果给10mg后还未见反应，则应排除阿片药物中毒，考虑其他导致呼吸抑制的原因。如果不能静脉给药，可肌内给药。
二
过度镇静
过度镇静通常出现在初次使用阿片类药物、阿片药物剂量大幅增加或联用抗惊厥药、镇静药治疗期间，约20%~60%的患者会出现嗜睡或者过度镇静，1~3天后症状多能自行缓解。
处理措施
(1) 初次使用阿片类药物时剂量不宜过高，剂量递增时不宜过快过大，尤其是对于老年患者、肝肾功能不全患者，可遵循NCCN指南阿片类药物滴定原则，合理给予患者处方剂量。
(2) 少数患者在用药最初几天，疼痛得到缓解后可能出现嗜睡，数日后症状自行消失，与疼痛控制后患者的睡眠状况改善有关，一般不需要处理。
(3)一旦发生过度镇静作用，应减少阿片类药物剂量，或改变用药途径。必要时可给予中枢兴奋剂：哌醋甲酯，2.5~5mg，口服，每日2次；或右旋苯丙胺，2.5~5mg，口服，每日2次。
三
恶心和呕吐
恶心和呕吐都是最初使用阿片类药物最普遍的副作用，有1/2~2/3的口服*啡吗**患者会产生恶心和呕吐，一般发生于用药初期，尽管程度不尽相同，但一般都较容易控制。症状大多在4~7天内缓解，随着用药时间的延长会逐渐耐受。少数患者则会出现难以控制的严重恶心呕吐反应。
处理措施
(1) 根据可能的病因选择药物：
① 抗组胺药 （对于前庭功能敏感性升高所致呕吐有治疗作用）
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苯海拉明，25~50mg，口服或静脉给药，每4~6小时重复
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氯苯甲嗪，12.5~25mg，口服，每6~8小时重复
② 抗精神病药物 （对于中枢性呕吐有较好的止吐效果）
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氟哌啶醇，0.5~2mg，口服，每日2~4次
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普鲁氯嗪，5~10mg，口服或静脉给药，每6~8小日时重复或25mg直肠给药，每12小时重复
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*丙嗪异**，12.5~25mg，口服、静脉或直肠给药，每4~6小时重复
③ 胃动力药 （治疗外周胃肠道受体所致呕吐反应）
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胃复安，5mg~10mg，口服或静脉，每日4次
【注：胃复安在高剂量时可作用于中枢多巴胺受体，有引起锥体外系反应的可能，因此不主张大剂量的胃复安使用】
④ 5HT3受体拮抗剂 （治疗外周胃肠道受体所致呕吐反应）
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格拉司琼，1mg，口服或静脉给药，每日2次
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昂丹司琼，4mg，口服或静脉给药，每日2~4次
(2) 症状持续1周以上者，应重新评估恶心和呕吐的病因、严重程度。可从以下方面进行药物调整：
① 减少阿片类药物用量， 加用辅助镇痛药物如非甾体消炎药、三环类抗抑郁药、抗惊厥药、皮质激素类等；
② 换用其他阿片类镇痛药，芬太尼透皮贴剂较口服*啡吗**的恶心呕吐发生率低；
③ 改变给药途径，研究发现*啡吗**经皮下注射给药较口服给药恶心率降低。
四
便秘
无论是口服阿片类药物，还是非口服给药(静脉、经直肠、经皮肤黏膜)，患者均会出现便秘症状。临床应用必须预测便秘副作用，预防性使用适当的缓泻剂治疗。
处理措施
(1) 多饮水，多吃蔬菜水果等含纤维素的食物，适当运动。
(2) 缓泻剂类药物：
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容积性泻药包括甲基纤维素、聚卡波非等；
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渗透性泻药如乳果糖或聚乙烯二醇等；
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碱盐泻药如柠檬酸镁或氢氧化镁等；
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刺激性泻药如比沙可啶、番泻叶等。
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大便软化剂如多库酯钠（注意大便软化剂单独给药无效，需联合其他缓泻药）。
(3) 阿片受体抗剂：甲基纳曲酮，0.15mg/kg，皮下注射，每日1次。
(4) 阿片类药物转换：芬太尼在中枢与胃肠道系统的药物分布比例是1：1.1，*啡吗**则为1：34，因此芬太尼便秘的发生率低于口服缓释*啡吗**及口服缓释羟考酮。若*啡吗**便秘副反应大，可考虑转换为芬太尼透皮贴剂治疗。
五
尿潴留
*啡吗**引起膀胱括约肌痉挛导致尿潴留的发生率<5%，但在同时使用镇静药的患者中，尿潴留的发生率可能高达20%，腰麻术后发生率增加至30%。
处理措施
(1) 预防措施包括避免膀胱过度充盈，给患者良好的排尿时间和空间；避免同时使用镇静药。
(2) 阿片受体拮抗剂：纳洛酮0.1~0.2mg，肌内注射或静脉注射；甲基纳曲酮0.3mg/kg，皮下注射，每日1次，但会影响镇痛效果。
(3) 抗胆碱酯酶药和拟胆碱药：新斯的明0.5~2mg，肌内注射或静脉注射；氯贝胆碱10~30mg口服，每日3次。
(4) α受体阻滞剂：特拉唑嗪2g，口服。
(5) 导尿仍是目前治疗尿潴留的常用方法，当药物治疗无效时可采用。目前提倡周期性导尿，尽量缩短尿管留置时间。
(6) 其他：可以采取流水诱导法、热水冲会阴部法和(或)膀胱区按摩法诱导自行排尿。
六
谵妄
阿片类镇痛药引起澹妄罕见。谵妄是一种急性的混乱状态，导致意识和理解力紊乱，与过度镇静相似，往往发生于初次使用阿片类药物或者药物剂量大幅度增加时。
处理措施
(1) 联用辅助*药性**物，以减少阿片类药剂量；药物剂量递增时遵循滴定原则；对于老年、肝肾功能不全、联用其他镇静药物以及代谢紊乱的患者尤为谨慎。
(2) 应避免使用哌替啶治疗慢性癌痛。
(3) 药物治疗：
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氟哌啶醇0.5~20mg，口服，每日2次
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喹硫平25~50mg，口服，每日2次
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利培酮0.25~lmg，口服，每日2次。
七
肌阵挛
肌阵挛和震颤的发生与阿片类药物的使用有关，肌阵挛大多数较轻，且呈自限性，但有些情况下可持续存在并加剧，严重困扰想者及其家庭。
处理措施
目前尚无确切的预防措施，且目前缺乏关于肌肉阵挛治疗的前瞻性随机试验研究。常规治疗方法通常包括减小剂量、避免单一药物持续应用或者使用其他种类镇痛药物。
如果肌肉阵挛持续存在且已排除了其他因素，建议使用苯二氮卓类（如地西、氟西泮等）、肌松药、可乐定、乙酰胆碱酯酶抑制药、丙戊酸，巴氯芬、丹曲林。
八
药物依赖
癌症患者的药物滥用并不常见。戒断症状大约在末次应用*啡吗**之后的12小时开始，8~72小时达峰，数日后缓解。短效阿片类药物产生的临床症状更加迅速、更为严重。长效阿片类药物戒断症状的产生较缓慢、稍缓和，但会持续更长时间。
如果症状严重，可使用可乐定和苯二氮䓬类药物控制，必要时可应用抗胆碱能药物，如普鲁本辛(溴丙胺太林)可减轻胃痉挛，阿托品可减轻腹泻。多数情况下，戒断症状需住院治疗，1~2周可缓解，此后，辅助用药应缓慢减量。
九
内分泌效应
所有长期应用阿片类药物治疗慢性疼痛的患者，都应对其性腺功能减退症状进行评估，但目前尚缺乏实验室诊断标准。应常规监测用药者的激素水平，尤其是对使用大剂量药物的患者。使用最低有效剂量对于避免内分泌毒副反应的发生是至关重要的。
阿片类药物引发的性腺功能减退的治疗方法尚不成熟。减少药物用量、多种药物交替使用或停药与激素替代都是此并发症的治疗方法，但尚无确定的标准和依据来衡量何种办法最优。
十
其他毒副反应
1. 皮肤瘙痒
阿片类药物引起的皮肤瘙痒约占2%~10%。出现皮肤瘙痒一般是阿片类药物的毒副反应，而非过敏反应。通常使用抗组胺药治疗，如西替利嗪、苯海拉明、氯雷他定等。此外，阿片药物的转换、减量以及冷敷、湿敷等非药物治疗对某些患者有效。
2. 异常痛觉过敏
谷氨酸受体（NMDA）拮抗剂如氯胺酮能有效地缓解炎性和神经病理性疼痛，减轻阿片诱导的异常痛觉过敏与阿片耐受。在癌痛的治疗中虽较少单独应用，但是与*啡吗**等阿片类联合应用可以取得较好的协同作用。
3. 多汗
多汗是口服阿片类药物的常见毒副反应，但是鲜有文献予以关注。有文献报道应用抗组胺药能减轻此症状。在多数患者，多汗并不影响其生活，故无须特殊治疗。
4. 口干
口干是长期使用阿片类药物极为常见的并发症，常伴有严重牙齿问题。治疗措施包括减少阿片类药物的用量、避免单一药品持续使用、避免应用可加重口干的抗胆碱药物和抗惊厥药物。对症治疗措施为补液、使用人工唾液、应用口香糖或刺激唾液分泌的糖果等。
随着阿片类药物用量的增长，许多可预期和不可预期的毒副反应也随之大幅度地增加。总体来说，对于阿片类药物的毒副反应处理应遵循以下原则：
① 减量，必要时停药
② 症状处理
③ 药物轮换
④ 改变给药方式
只有在给药前向患者及家属充分告知药物的毒副反应(知情同意)，同时对疼痛程度和性质做出正确的评估，遵循阿片类药物滴定原则并及时调整用量，才能最大限度地发挥阿片类药物的作用。
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