恶性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率可谓居高不下。而肺癌中，又以小细胞肺癌（SCLC）这一亚型的恶性程度最高。常常迅速生长并扩散到身体的其他部位，包括淋巴结、骨骼、大脑、肾上腺和肝脏。吸烟是很多小细胞肺癌患者的致病因素之一，据统计95%的小细胞肺癌患者都有吸烟的习惯。

小细胞肺癌，为什么这么“难”？

小细胞肺癌（SCLC）是一种神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%，它的发生与烟密不可分，有研究显示，98%的小细胞肺癌可以归因于吸烟。与非小细胞肺癌相比，小细胞肺癌侵袭性高、治疗难度大，这两个特点共同造就了小细胞肺癌的“难”：

1、侵袭性高：肿瘤细胞是以分裂的方式进行增殖的，小细胞肺癌分裂得尤其快，因此倍增速度快、侵袭性高，在早期就容易出现远处转移，病情进展很快，有三分之二的小细胞肺癌确诊时处于广泛期（病变超出局限期范围，就是广泛期。）。

2、治疗难度大：小细胞肺癌的治疗虽然初次化疗敏感，但易复发耐药，耐药后二线治疗方案疗效有限，三四线后选择更少，因此治疗困难，预后差。

几十年来，其他病理类型的肺癌5年生存率有不同的改善，小细胞肺癌却改善甚微，仅为2.8%-7.2%。迄今为止，局限期小细胞肺癌患者中位生存期仅有15-20个月，广泛期患者仅有9-12个月，平均2年生存率不到10%。

正是由于一直以来大幅提高存患者活率的创新疗法有限并且缺乏可靠的预测性生物标志物，这也导致人们对小细胞肺癌到了“闻风丧胆”的地步，甚至认为一旦确诊小细胞肺癌，就没有治疗希望了。

一线治疗亟需生存期改善，小细胞肺癌的出路在哪儿？

小细胞肺癌治疗进展缓慢，除免疫治疗的发展外，其他治疗手段在小细胞肺癌中进展较少。从《2023CSCO小细胞肺癌诊疗指南》来看，目前小细胞肺癌的治疗手段主要包括手术、放疗、化疗和免疫治疗。

其中局限期小细胞肺癌的治疗手段相对会多一些，患者可以进行手术、胸部放疗、脑预防性照射及化疗等治疗，这些治疗互相组合后能够有效延长患者生存期。

据临床数据显示，I~IIA期的小细胞肺癌患者可能从手术中获益，数据显示，手术能将这部分患者的5年生存率从29.8%提高到47.6%。

但是一旦小细胞肺癌进展到了广泛期，其愈后便急剧下滑。一旦一线治疗无法取得进展，中位总生存期仅有半年。

小细胞肺癌患者的生存率

小细胞肺癌初始对化疗敏感，因此部分患者可以完成6个疗程的一线化疗。在随访过程中，如果半年以后才复发，就认为初始治疗是有效的，这时则可以选择原化疗方案继续进行治疗。

然而不幸的是，在使用化疗和放射性治疗成功之后大约1年，小细胞肺癌患者通常会复发，而此时进一步化疗对肿瘤不再有效果。而除了化疗之外，小细胞肺癌新疗法的进展相对缓慢。

尽管非小细胞肺癌的治疗在过去二十年间出现了革命性的发展，靶向治疗、免疫治疗等显著改善了患者预后。然而，与之相反的是小细胞肺癌的进展却乏善可陈。目前，小细胞肺癌并没有适用的靶向药物；免疫治疗虽然已被批准用于小细胞肺癌的一线治疗，但对患者的总生存期改善程度并不显著。

因此当前临床针对广泛期小细胞肺癌的治疗首选化疗+免疫治疗。其中，化疗方案为依托泊苷/伊立替康和卡铂/顺铂互相组合，免疫治疗药物可以选阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗、斯鲁利单抗，治疗结束后再用相应的免疫药物维持治疗。

但是总体上看，这些方案也仅仅延长患者总生存期2-4.5个月。

小细胞肺癌治疗新“出路”

曾经科学家们一度认为，免疫治疗或许可以在小细胞肺癌患者中产生更优异的效果。然而熟知的PD-1*制剂抑**O药及K药，先后由于临床试验失败，于2020年与2021年遭遇美国FDA撤回小细胞肺癌适应症。

不过这并非意味着小细胞肺癌患者彻底失去希望，有研究表明，免疫药物治疗对小细胞肺癌失效，其原因在于无法激起免疫“冷”肿瘤的抗肿瘤反应。有研究人员在小细胞肺癌样本中观察到，81%的肿瘤缺乏MHC-I类蛋白表达，这是免疫“冷”肿瘤对PD-1*制剂抑**缺乏应答的原因之一。

好消息是，在MHC-I类表达缺失的情况下，肿瘤微环境中的NK细胞表达较少的抑制配体，活性得到提高。研究人员在小细胞肺癌各分子亚型患者的肿瘤组织中都能观察到它们的存在。虽然这些NK细胞对大部分小细胞肺癌细胞没有*伤杀**力，但是，如果能诱导出这些NK细胞的*伤杀**能力，就有可能为小细胞肺癌的治疗开辟新的方法。

因此科学家们逐渐将目光聚焦到了免疫细胞治疗当中，而随着新一代测序技术的发展，尤其是新生抗原（只存在的癌细胞上的特殊的蛋白）技术的突破，以新生抗原为基础为衍生的个性化癌症疫苗，让免疫细胞们明确自己的作用目标，进一步增强了细胞治疗的疗效，帮助更多的晚期癌症患者控制、缩小、甚至是消除肿瘤，最终实现长期生存。

癌症疫苗是在新生抗原基础上，衍生而出的先进免疫疗法。新抗原具有独特的肿瘤特异性和在正常组织中缺失的明显优势，为肿瘤的有效个性化治疗提供了理想的靶点。由于通过体细胞肿瘤突变获得的新抗原具有高抗原性，针对新抗原的特异性T细胞可以绕过胸腺中的负向选择效应，增强了肿瘤特异性免疫应答。此外，免疫疗法增强的新抗原特异性T细胞应答具有持久和产生治疗后免疫记忆的能力，因此，以新抗原为基础的疗法，具有良好的安全性和有效性，为肿瘤免疫治疗开辟了一个新纪元。

不仅可以精准的攻击癌细胞，使肿瘤缩小，实现根治性手术机会。对于术后的患者采用该疗法，也能消除体内隐藏的癌细胞，降低复发转移概率。

一篇登上了顶级期刊《Nature》的研究引起了巨大的轰动，该研究显示，对于PD-1治疗没有响应的临床上极难治疗的晚期肺癌患者，在使用一种新抗原癌症疫苗作为主要疗法之后，能让部分对PD-1*制剂抑**没有反应的NSCLC患者获得长期的缓解，更值得振奋的是，在这项概念验证临床试验中，两名患者的肿瘤完全消失，并且持续缓解一年半以上。

因此即便是确诊小细胞肺癌，我们也不要轻易放弃希望，配合医生采取综合治疗方案也能达到最好的治疗效果，从而提高生活质量和生存率。

最后，衷心地祝愿病友们都能取得好的治疗效果，在合理的治疗下获得更大的生存获益。