细菌耐药已经成为当前全球公共卫生健康领域的重大挑战，尤其是有些多重耐药和泛耐药的细菌引起的感染，给临床治疗带来极大的困难。感染前沿邀您学习 南方医科大学南方医院张健教授 分享的“抗生素的老药新用”。
01
细菌耐药的现况
根据中国细菌耐药监测网（CHINET）全年细菌耐药监测结果[1]，历年（2005-2022）主要的革兰阴性杆菌为大肠埃希菌（≥3949）、肺炎克雷伯菌（≥2136）、铜绿假单胞菌（≥2646）、鲍曼不动杆菌（≥2016）、嗜麦芽窄食单胞菌（≥1088）、阴沟肠杆菌（≥641），占所有革兰阴性杆菌约80%。
其中肺炎克雷伯菌的耐药是最为严重的，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药从2005年不到5%到近五年基本维持在25%左右的耐药率[1]，这表明临床上分离出肺炎克雷伯菌，用碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南），约1/4的病人会治疗失败，给临床治疗带来了很大的困难。
数据显示10954株碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌对绝大多数抗菌药物的耐药率十分高，仅仅对替加环素（5%耐药率）、多黏菌素B（7.9%耐药率）、黏菌素（8.2%耐药率）、头孢他啶-阿维巴坦（9.1%耐药率）的效果比较好[1]，这些抗生素在三甲医院相对比较容易获得，但是在一些基层医院往往不易获得，并且价格昂贵。另外一些抗生素如磷霉素、米诺环素也有50%左右的敏感率，因此这些药物在新型抗生素难以获得的情况下可以在临床上治疗。
肠杆菌的耐药率相对比肺炎克雷伯菌好，根据10357株肠杆菌属细菌对抗菌药的耐药率显示，肠杆菌属对多黏菌素、阿米卡星和替加环素高度敏感，对碳青霉烯类的耐药率范围为9.7%-12.5%，临床用药效果比较好。肠杆菌属对头孢西丁的耐药率为93.6%，不推荐临床用药[1]。
MRSA从2005年-2022年的检出率在不断下降，2005年69%，2022年28.7%[1]。
总体而言，革兰阴性菌的治疗会更加棘手。
02
抗生素新药研发乏力
近年来新抗生素开发疲乏，美国FDA 2013年-2022年10年期间批准的所有新药种类，一共428种，在所有的新药当中，只有6种是新型抗生素，包括2015年头孢他啶阿维巴坦，2017年美罗培南/法硼巴坦，2018年依拉环素，2018年奥马环素，2019年亚胺培南/瑞来巴坦，2020年头孢地尔。
总体而言抗生素的研发，比起其他类型药物的研发要缓慢很多，并且这6种新药，在中国可以获得的只有头孢他啶阿维巴坦和奥马环素，其余药物目前在中国均难以获得。
03
一些老药的应用
1
多粘菌素
1947年发现，包括多粘菌素B和多粘菌素E，因肾毒性较大，既往使用少，对G-杆菌（包括碳氢霉烯类耐药的铜绿及肠杆菌科）有较强的活性，但非常昂贵。
2
磷霉素
1967年发现，包括磷霉素钠（静脉制剂）和磷霉素氨丁三醇（口服制剂），和β内酰胺类等具有协同作用，对ESBLS大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌敏感，可对一些复杂泌尿系感染的后续作序贯的治疗。
3
氯霉素
1947年发现，抗菌谱广，曾广泛用于伤寒，脂溶性很高，脑脊液浓度高，可用于脑膜炎、脑脓肿、沙门氏菌、眼科感染，需警惕骨髓抑制作用。
氯霉素的例子
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（华山抗生素研究所）66岁男性，反复尿频10月，阴囊肿痛6月，既往有前列腺增生、左肾结石、胆囊结石。
尿常规：白细胞624/ul；尿培养：多次碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌（CRKP）：仅替加环素、多黏菌素S，余均耐药（包括多西环素）。诊断：复杂性尿路感染，右侧附睾炎。
氯霉素的应用
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2019.1.29收入住院，做联合药敏显示亚胺培南与克拉维酸具协同作用。抗菌治疗：亚胺培南1.0g（2瓶）q8h＋阿莫西林克拉维酸 1.8g q8h，用药后症状好转，尿白细胞下降，1.30，尿白细胞675/ul；1.31，尿白细胞24.5/ul；2.1，尿白细胞11.5/ul（第3天正常）；2.2，尿白细胞10.5/ul；2.4~2.6, 尿白细胞<10/ul。2019.2.7出院，口服多西环素0.1g bid，阿莫西林克拉维酸0.375g tid，阿莫西林0.5g bid。2019.2.21门诊随访，尿常规白细胞658/ul，改用：磷霉素3.0g qd×4d，多西环素0.1g bid。2019.2.28，尿白细胞70/ul，继续磷霉素＋多西环素口服。2019.3.7，尿白细胞322/ul，继续上述方案。2019.3.14，尿白细胞1754/ul。
下一步怎么办？
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尿培养检出：肺炎克雷伯菌，常见抗生素均耐药，米诺环素、氯霉素敏感。选择氯霉素口服治疗，患者尿白细胞恢复正常。对于临床上复杂的感染，氯霉素可能会起到意想不到的效果。
4
米诺环素
四环素类药物，首选治疗立克次体病：*虫病恙**；支原体属：支原体肺炎；衣原体属感染：鹦鹉热；布鲁菌病。可作为多重鲍曼不动杆菌的联合用药。
5
青霉素
1928年弗莱明发现第一个抗生素，普通青霉素对链球菌、螺旋体有效；耐酶青霉素对敏感G+球菌有效；广谱青霉素+酶*制剂抑**对G-菌有效。目前临床医生常选择广谱青霉素+酶*制剂抑**，如哌拉西林他唑巴坦。
青霉素的例子
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男性，54岁，反复发热5月余，再发3天，考虑感染性心内膜炎。2020年12月16日发热，血培养提示 路邓葡萄球菌 ，抗感染治疗1周出院。2021年1月8日再次发热，予 莫西沙星抗感染 。01-13心脏彩超示：1.考虑 感染性心内膜炎 ，二尖瓣前叶赘生物形成，重度返流，不除外瓣体穿孔；2.主动脉瓣、三尖瓣轻度返流；3.左右房、左右心耳未见明显血栓。01-16至我院，01-18 心脏彩超示：1.二尖瓣前叶瓣体脱垂并前叶腱索断裂及二尖瓣关闭不全（重度)；2.左房室腔增大；3.升主动脉增宽；4.三尖瓣返流（轻度）；5.LVEF正常。后转入心外科行瓣膜置换术，瓣膜赘生物培养提示路邓葡萄球菌，对苯唑西林、阿莫西林克拉维酸、万古霉素、利奈唑胺、利福平敏感，环丙沙星耐药，药敏结果提示不是MRSA。
具体抗感染过程
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2021年1月22日：手术，术前2021年1月16-21日，莫西沙星0.4g qd。
术后抗感染：万古霉素1g q12h（10天）、头孢曲松2g qd（共13天）。
3月15日再次发热
3月18日-4月8日：莫西沙星20天。
4月15日-4月29日：利奈唑胺14天。
转入我科后复查血培养：模仿葡萄球菌，药敏结果：苯唑西林、阿莫西林克拉维酸、万古霉素、利奈唑胺、利福平敏感，环丙沙星中介。因心内膜炎一般联合治疗，予 苯唑西林+阿米卡星28天，门诊随访，未再发热 。因此，青霉素的治疗并不仅仅是局限于广谱青霉素+酶*制剂抑**如哌拉西林他唑巴坦，一些敏感的葡萄球菌或链球菌等，用青霉素或一代头孢的治疗可能要比万古霉素、利奈唑胺这些高级抗生素的效果更好，这提示我们一些古老的被遗忘的抗生素可能会有意想不到的效果。
04
总结
正确解读药敏结果，被遗忘的抗生素可能有意想不到的效果。
参考文献：[1]胡付品,郭燕,吴湜,等. 2022年CHINET中国细菌耐药监测[J].
整理/感染前沿 审校/张健教授
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